Vorinostat e 177Lu-PSMA-617 per il trattamento del cancro alla prostata PSMA-bassa metastasi resistente alla castrazione

Criterio di inclusione:

• Adenocarcinoma della prostata documentato e confermato istologicamente.
• Il paziente deve avere evidenza di cancro alla prostata resistente alla castrazione come evidenziato dalla progressione del PSA (secondo i criteri del Prostate Cancer Working Group 3 [PCWG3]) e un livello di testosterone sierico castrato (ovvero ≤ 50 mg/dl).
• PSMA SUVmean < 10 come determinato mediante 68Ga-PSMA-11 PET.
• I pazienti devono aver ricevuto un inibitore della segnalazione del recettore degli androgeni di nuova generazione (ad es. abiraterone, enzalutamide, apalutamide, darolutamide). Ci deve essere un periodo di washout di almeno 2 settimane dopo la sospensione di questi agenti. I pazienti devono essere svezzati dagli steroidi almeno 1 settimana prima di iniziare il trattamento.
• I pazienti devono aver ricevuto almeno un regime chemioterapico con taxani.
• Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Almeno una lesione (misurabile e/o non misurabile) che può essere valutata accuratamente al basale mediante TC e/o scintigrafia ossea ed è idonea per una valutazione ripetuta.
• Emoglobina ≥ 10 g/dL (misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Conta piastrinica ≥ 100 x 10^9/L (misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) (misurato entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN, a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤ 5 x ULN (misurate entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio). Per i pazienti con sindrome di Gilbert nota, devono essere ≤ 3 volte ULN (misurati entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Clearance della creatinina calcolata ≥ 50 ml/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) (misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• I pazienti e i loro partner, sessualmente attivi e potenzialmente fertili, devono accettare l'uso di due forme contraccettive altamente efficaci in combinazione per tutto il periodo di assunzione del trattamento in studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio per prevenire la gravidanza in un partner .
• Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite e gli esami programmati.

Criteri di esclusione:

• Evidenza di condizioni mediche, psichiatriche o di altro tipo preesistenti gravi e/o instabili che potrebbero interferire con la sicurezza del paziente o con la fornitura del consenso informato per la partecipazione a questo studio.
• Evidenza di cancro metastatico neuroendocrino/prostata a piccole cellule (NEPC). Nota: la biopsia basale non è richiesta ma è fortemente consigliata se un paziente risulta avere una lesione FDG-positiva/PSMA-negativa all'imaging basale.
• Pazienti che ricevono qualsiasi terapia sistemica (a parte un analogo dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante [LHRH]) o radioterapia entro 2 settimane prima del trattamento in studio.
• Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore dell'HDAC (incluso acido valproico) o 177Lu-PSMA-617.
• Tossicità persistenti (grado CTCAE >2) derivanti da precedenti terapie antitumorali, escluse alopecia e neuropatia stabile.
• I pazienti consideravano un rischio medico scarso a causa di un disturbo medico grave e non controllato o di un’infezione attiva e non controllata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, disturbi convulsivi incontrollati, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore o qualsiasi disturbo psichiatrico che impedisca di ottenere il consenso informato.
• Pazienti sierologicamente positivi per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e conta dei CD4 <200.
• Pazienti con epatite attiva nota (ad es. Epatite B o C). Una precedente infezione da epatite C è consentita purché la reazione a catena della polimerasi (PCR) sia negativa.
• Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da eventuali effetti di qualsiasi intervento chirurgico maggiore.
• Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
• Trombosi venosa profonda o embolia polmonare diagnosticata negli ultimi sei mesi.
• Uso attivo di farmaci anticoagulanti derivati ​​dalla cumarina (ad es. warfarin).
• Disturbo cardiaco grave, incluso ma non limitato ad aritmia ventricolare incontrollata, infarto miocardico recente (entro 12 mesi), elettrocardiogramma a riposo (ECG) indicante un prolungamento dell'intervallo QT corretto di Fridericia > 500 ms o sindrome congenita del QT lungo.