Säkerhet och preliminär effekt av Aleeto vid amyotrofisk lateralskleros (SPECIALS)

Amyotrofisk lateralskleros (ALS) är en dödlig neurodegenerativ sjukdom, som kännetecknas av progressiv förlust av antal och funktion hos övre och nedre motorneuroner i hjärnan och ryggmärgen, vilket leder till förlamning. ALS börjar huvudsakligen i armar och ben och ansikte, där ungefär en tredjedel av patienterna har svårt att tala, tugga eller svälja, för att sedan successivt påverka svalgmusklerna, attackera sfinktern i de avancerade stadierna av sjukdomen och så småningom påverka bålen och andningsfunktion när sjukdomen fortskrider.

"Aleeto" härlett från cellulära exosomer, är en grupp specifika mikromiljöproteinpolymerer som utsöndras av stamceller under stressade förhållanden, vilket har fördelarna med selektiv montering, riktad leverans, effektiv reparation av skadade vävnader, hög säkerhet, stabila kemiska egenskaper och enkel bevarande. Dessutom har Aleeto en stark nervreparationsfunktion.

Denna studie är en enkelcenter, randomiserad, dubbelblind, placebo parallellkontrollerad, dosökningsstudie, som syftar till att utvärdera säkerhet, tolerabilitet och preliminär effekt av Aleeto hos vuxna ALS-patienter, och ge en lämplig dos för framtida klinisk prövning.

I den här studien planerar vi att rekrytera 24 patienter, och kommer att slumpmässigt fördelas i 4 grupper. Den initiala dosgruppen består av fyra försökspersoner, av vilka tre försökspersoner kommer att få intravenös administrering och intratekal administrering av 0,5 μg/kg Aleeto, medan en patient får placebo. Fjorton försökspersoner kommer att slumpmässigt tilldelas dosgrupperna 1 μg/kg och 2 μg/kg för att få intratekal administrering kombinerad med intravenös administrering, med en patient i varje dosgrupp som slumpmässigt får placebobehandling. Sex försökspersoner kommer att slumpmässigt tilldelas dosgruppen 2 μg/kg för att endast få intravenös administrering. Data samlas in i intervjuer ansikte mot ansikte vid baslinjen och dag 14, 30, 37, 60, 67, 90, 120 uppföljningsbesök. Alla patienter kommer att undersökas före och efter behandlingen, och resultaten kommer att jämföras.

De primära resultaten är förekomsten av biverkningar (AE) och allvarliga biverkningar (SAE) och förekomsten av onormala förändringar i laboratorieundersökningsindikatorer, vitala tecken, neurologisk fysisk undersökning och elektrokardiogram inom 120 dagar efter behandlingen. De sekundära resultaten inkluderade förändringar i immunologiska indikatorer, farmakokinetik, ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R), såväl som förekomsten av invasiv mekanisk ventilation och dödlighet.

Den statistiska analysen utfördes med bilateralt test, och testnivån α var 0,05.

Baseline Jämviktsanalys: Variansanalys eller Kruskal-Wallis H-test används för att jämföra kontinuerliga data. Chi-Squared-testet eller Fishers exakta test används för att jämföra kategoridata.

Primär effektivitetsanalys: Jämförbarheten mellan olika doseringsgrupper när det gäller förekomst av biverkningar (onormala leverfunktioner, överkänslighetsreaktioner, leversvikt, dyspné, etc.), allvarliga biverkningar och andra onormala indikatorer kommer att analyseras med hjälp av chi-kvadrat-tester eller Fishers exakta test. Förändringar i laboratorieundersökningsindikatorer och vitala tecken före och efter behandling kommer att analyseras med hjälp av parade t-test eller Wilcoxon signerade rangsummetest. Skillnaderna mellan grupper i laboratorieundersökningsindikatorer och förändringar i vitala tecken före och efter behandling kommer att analyseras med t-test eller Mann-Whitney U-test.

Sekundära effektivitetsanalyser: Förbättringen av immunologiska indikatorer (lymfocytundergruppsanalys), farmakokinetiska indikatorer och ALSFRS-R före och efter behandling kommer att analyseras med hjälp av parade t-tester eller Wilcoxon signerade rangsummetest. Jämförelsen mellan grupper av immunologiska indikatorer (lymfocytundergruppsanalys), farmakokinetiska indikatorer och ALSFRS-R före och efter behandling kommer att analyseras med t-tester eller Mann-Whitney U-tester. Intergruppssignifikansen av förekomsten av invasiv mekanisk ventilation och dödligheten bestäms med hjälp av chi-kvadrattest eller Fishers exakta test.

Exploratorisk analys: Jämförelse av mätdata: Förbättringen av ALSAQ-40, EQ-5D-5L, modifierad Norris-skala, forcerad lungkapacitet, muskelstyrka, elektromyografiska indikatorer, gångfunktion, biomarkörnivåer, FSS, avbildningsindikatorer, HAMA- och HAMD-skalor kommer att analyseras med hjälp av parade t-tester eller Wilcoxon signerade rangsummetest. Ovanstående explorativa analysindikatorer och skillnaden i överlevnadstid mellan två grupper kommer att analyseras med t-test eller Mann-Whitney U-test. Variansanalys eller Kruskal Wallis H-test kommer att användas för att jämföra skillnaderna ａｍｏｎｇ olika dosgrupper, och Bonferroni-korrigeringsmetoden kommer att användas för flera jämförelser. Blandade linjära modeller kommer att användas för att analysera skillnaderna i trenden för förändringar mellan olika dosgrupper under en period av 120 dagar (data som motsvarar snedfördelning kommer att transformeras). LSmeans kommer att användas för att analysera skillnaderna i indikatorer mellan olika grupper vid olika tidpunkter, samt skillnaderna inom samma grupp vid olika tidpunkter.

Jämförelse av uppräkningsdata: Chi-kvadrattest eller Fishers exakta test för uppräkningsdata.