Seguridad y eficacia preliminar de Aleeto en la esclerosis lateral amiotrófica (SPECIALS)

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa mortal, que se caracteriza por la pérdida progresiva del número y función de las neuronas motoras superiores e inferiores ubicadas en el cerebro y la médula espinal, lo que conduce a la parálisis. La ELA comienza principalmente en las extremidades y la cara, donde alrededor de un tercio de los pacientes tienen dificultad para hablar, masticar o tragar, afectando luego progresivamente los músculos faríngeos, atacando el esfínter en las etapas avanzadas de la enfermedad y eventualmente afectando el tronco y la cara. función respiratoria a medida que avanza la enfermedad.

"Aleeto", derivado de exosomas celulares, es un grupo de polímeros proteicos de microambientes específicos secretados por células madre en condiciones de estrés, que tiene las ventajas de ensamblaje selectivo, administración dirigida, reparación eficiente de tejidos dañados, alta seguridad, propiedades químicas estables y fácil preservación. Además, Aleeto tiene una fuerte función de reparación de nervios.

Este estudio es un estudio clínico unicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado en paralelo con placebo y de escalada de dosis, cuyo objetivo es evaluar la seguridad, la tolerabilidad y el efecto preliminar de Aleeto en pacientes adultos con ELA y proporcionar una dosis adecuada para el futuro ensayo clínico.

En este estudio, planeamos inscribir a 24 pacientes y seremos asignados aleatoriamente a 4 grupos. El grupo de dosis inicial consta de cuatro sujetos, de los cuales tres recibirán administración intravenosa y administración intratecal de 0,5 μg/kg de Aleeto, mientras que un sujeto recibirá un placebo. Catorce sujetos serán asignados aleatoriamente a los grupos de dosis de 1 μg/kg y 2 μg/kg para recibir administración intratecal combinada con administración intravenosa, y un sujeto en cada grupo de dosis recibirá aleatoriamente tratamiento con placebo. Se asignarán aleatoriamente seis sujetos al grupo de dosis de 2 μg/kg para recibir administración intravenosa únicamente. Los datos se recopilan en entrevistas cara a cara al inicio y los días 14, 30, 37, 60, 67, 90, 120 visitas de seguimiento. Todos los pacientes serán examinados antes y después del tratamiento y se compararán los resultados.

Los resultados primarios son la incidencia de eventos adversos (EA) y eventos adversos graves (AAG), y la incidencia de cambios anormales en indicadores de exámenes de laboratorio, signos vitales, examen físico neurológico y electrocardiograma dentro de los 120 días posteriores al tratamiento. Los resultados secundarios incluyeron cambios en los indicadores inmunológicos, la farmacocinética, la escala de calificación funcional de la ELA revisada (ALSFRS-R), así como la incidencia de ventilación mecánica invasiva y la tasa de mortalidad.

El análisis estadístico se realizó mediante prueba bilateral y el nivel de prueba α fue de 0,05.

Análisis de equilibrio inicial: se utiliza el análisis de varianza o la prueba H de Kruskal-Wallis para comparar datos continuos. La prueba de chi cuadrado o la prueba exacta de Fisher se utiliza para comparar los datos categóricos.

Análisis de eficacia primaria: la comparabilidad entre diferentes grupos de dosificación en términos de incidencia de eventos adversos (funciones hepáticas anormales, reacciones de hipersensibilidad, insuficiencia hepática, disnea, etc.), eventos adversos graves y otros indicadores anormales se analizarán mediante pruebas de Chi-cuadrado. o la prueba exacta de Fisher. Los cambios en los indicadores de los exámenes de laboratorio y los signos vitales antes y después del tratamiento se analizarán mediante pruebas t pareadas o la prueba de suma de rangos con signos de Wilcoxon. Las diferencias entre grupos en los indicadores de los exámenes de laboratorio y los cambios en los signos vitales antes y después del tratamiento se analizarán mediante la prueba t o la prueba U de Mann-Whitney.

Análisis de eficacia secundaria: la mejora de los indicadores inmunológicos (análisis de subgrupos de linfocitos), indicadores farmacocinéticos y ALSFRS-R antes y después del tratamiento se analizarán mediante pruebas t pareadas o prueba de suma de rangos con signos de Wilcoxon. La comparación intergrupal de indicadores inmunológicos (análisis de subgrupos de linfocitos), indicadores farmacocinéticos y ALSFRS-R antes y después del tratamiento se analizará mediante pruebas t o pruebas U de Mann-Whitney. La importancia intergrupal de la incidencia de ventilación mecánica invasiva y la tasa de mortalidad se determina mediante pruebas de Chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher.

Análisis exploratorio: Comparación de datos de medición: La mejora de ALSAQ-40, EQ-5D-5L, escala de Norris modificada, capacidad pulmonar forzada, fuerza muscular, indicadores electromiográficos, función de la marcha, niveles de biomarcadores, FSS, indicadores de imágenes, escalas HAMA y HAMD se analizará mediante pruebas t pareadas o la prueba de suma de rangos con signo de Wilcoxon. Los indicadores de análisis exploratorio anteriores y la diferencia en el tiempo de supervivencia entre dos grupos se analizarán mediante la prueba t o la prueba U de Mann-Whitney. Se utilizará el análisis de varianza o la prueba H de Kruskal Wallis para comparar las diferencias y dos grupos diferentes, y se utilizará el método de corrección de Bonferroni para comparaciones múltiples. Se utilizarán modelos lineales mixtos para analizar las diferencias en la tendencia de los cambios entre diferentes grupos de dosis durante un período de 120 días (se transformarán los datos que corresponden a la distribución sesgada). Se utilizarán LSmeans para analizar las diferencias de indicadores entre diferentes grupos en diferentes momentos, así como las diferencias dentro del mismo grupo en diferentes momentos.

Comparación de datos de enumeración: prueba de chi-cuadrado o prueba exacta de Fisher para datos de enumeración.