Segurança e eficácia preliminar de Aleeto na esclerose lateral amiotrófica (SPECIALS)

A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa fatal, caracterizada pela perda progressiva do número e da função dos neurônios motores superiores e inferiores localizados no cérebro e na medula espinhal, o que leva à paralisia. A ELA começa principalmente nos membros e na face, onde cerca de um terço dos pacientes tem dificuldade em falar, mastigar ou engolir, afetando progressivamente os músculos da faringe, atacando o esfíncter nos estágios avançados da doença e, eventualmente, afetando o tronco e função respiratória à medida que a doença progride.

"Aleeto" derivado de exossomos celulares, é um grupo de polímeros proteicos específicos do microambiente secretados por células-tronco sob condições de estresse, que tem as vantagens de montagem seletiva, entrega direcionada, reparo eficiente de tecidos danificados, alta segurança, propriedades químicas estáveis ​​e fácil preservação. Além do mais, Aleeto tem uma forte função de reparo nervoso.

Este estudo é um estudo clínico unicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado em paralelo com placebo, com escalonamento de dose, com o objetivo de avaliar a segurança, tolerabilidade e efeito preliminar de Aleeto em pacientes adultos com ELA e fornecer uma dose apropriada para o ensaio clínico futuro.

Neste estudo, planejamos inscrever 24 pacientes e serão distribuídos aleatoriamente em 4 grupos. O grupo de dose inicial consiste em quatro indivíduos, dos quais três indivíduos receberão administração intravenosa e administração intratecal de 0,5μg/kg de Aleeto, enquanto um sujeito receberá um placebo. Quatorze indivíduos serão designados aleatoriamente para os grupos de dose de 1μg/kg e 2μg/kg para receber administração intratecal combinada com administração intravenosa, com um sujeito em cada grupo de dose recebendo aleatoriamente tratamento com placebo. Seis indivíduos serão designados aleatoriamente para o grupo de dose de 2 μg/kg para receber apenas administração intravenosa. Os dados são coletados em entrevistas presenciais no início do estudo e nos dias 14, 30, 37, 60, 67, 90, 120 visitas de acompanhamento. Todos os pacientes serão examinados antes e depois do tratamento, e os resultados serão comparados.

Os resultados primários são a incidência de eventos adversos (EAs) e eventos adversos graves (EAGs) e a incidência de alterações anormais nos indicadores de exames laboratoriais, sinais vitais, exame físico neurológico e eletrocardiograma dentro de 120 dias após o tratamento. Os desfechos secundários incluíram alterações nos indicadores imunológicos, farmacocinética, ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R), bem como a incidência de ventilação mecânica invasiva e taxa de mortalidade.

A análise estatística foi realizada por teste bilateral, e o nível α do teste foi 0,05.

Análise de equilíbrio de linha de base: Análise de variância ou teste H de Kruskal-Wallis é usado para comparar dados contínuos. O teste Qui-Quadrado ou teste exato de Fisher é usado para comparar os dados categóricos.

Análise de eficácia primária: A comparabilidade entre diferentes grupos de dosagem em termos de incidência de eventos adversos (funções hepáticas anormais, reações de hipersensibilidade, insuficiência hepática, dispneia, etc.), eventos adversos graves e outros indicadores anormais serão analisados ​​usando testes qui-quadrado ou teste exato de Fisher. Mudanças nos indicadores de exames laboratoriais e sinais vitais antes e depois do tratamento serão analisados ​​​​usando testes t pareados ou teste de soma de postos assinados de Wilcoxon. As diferenças intergrupos nos indicadores de exames laboratoriais e alterações nos sinais vitais antes e depois do tratamento serão analisadas por meio do teste t ou teste U de Mann-Whitney.

Análises de eficácia secundária: A melhoria dos indicadores imunológicos (análise de subgrupo de linfócitos), indicadores farmacocinéticos e ALSFRS-R antes e depois do tratamento serão analisados ​​​​usando testes t pareados ou teste de soma de postos sinalizados de Wilcoxon. A comparação intergrupos de indicadores imunológicos (análise de subgrupos de linfócitos), indicadores farmacocinéticos e ALSFRS-R antes e depois do tratamento serão analisados ​​por meio de testes t ou testes U de Mann-Whitney. A significância intergrupo da incidência de ventilação mecânica invasiva e da taxa de mortalidade é determinada por meio de testes qui-quadrado ou teste exato de Fisher.

Análise Exploratória: Comparação dos dados de medição: A melhoria do ALSAQ-40, EQ-5D-5L, escala Norris modificada, capacidade pulmonar forçada, força muscular, indicadores eletromiográficos, função da marcha, níveis de biomarcadores, FSS, indicadores de imagem, escalas HAMA e HAMD serão analisados ​​​​usando testes t pareados ou teste de soma de postos sinalizados de Wilcoxon. Os indicadores de análise exploratória acima e a diferença no tempo de sobrevivência entre dois grupos serão analisados ​​usando teste t ou teste U de Mann-Whitney. Análise de variância ou teste H de Kruskal Wallis será usado para comparar as diferenças e diferentes grupos de doses, e o método de correção de Bonferroni será usado para comparações múltiplas. Modelos lineares mistos serão utilizados para analisar as diferenças na tendência de mudanças entre os diferentes grupos de doses ao longo de um período de 120 dias (os dados que correspondem à distribuição distorcida serão transformados). LSmeans será utilizado para analisar as diferenças de indicadores entre diferentes grupos em momentos diferentes, bem como as diferenças dentro do mesmo grupo em momentos diferentes.

Comparação dos dados de enumeração: teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher para dados de enumeração.