Sicurezza ed efficacia preliminare di Aleeto nella sclerosi laterale amiotrofica (SPECIALS)

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa mortale, caratterizzata dalla progressiva perdita di numero e funzione dei motoneuroni superiori e inferiori situati nel cervello e nel midollo spinale, che porta alla paralisi. La SLA inizia principalmente negli arti e nel viso, dove circa un terzo dei pazienti ha difficoltà a parlare, masticare o deglutire, per poi colpire progressivamente i muscoli faringei, attaccare lo sfintere negli stadi avanzati della malattia e infine interessare il tronco e il viso. funzione respiratoria man mano che la malattia progredisce.

"Aleeto", derivato da esosomi cellulari, è un gruppo di specifici polimeri proteici del microambiente secreti dalle cellule staminali in condizioni di stress, che presenta i vantaggi di assemblaggio selettivo, somministrazione mirata, riparazione efficiente dei tessuti danneggiati, elevata sicurezza, proprietà chimiche stabili e facile preservazione. Inoltre, Aleeto ha una forte funzione di riparazione dei nervi.

Questo studio è uno studio clinico a centro singolo, randomizzato, in doppio cieco, controllato in parallelo con placebo, con incremento della dose, che mira a valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'effetto preliminare di Aleeto nei pazienti adulti con SLA e a fornire una dose appropriata per il futura sperimentazione clinica.

In questo studio, prevediamo di arruolare 24 pazienti e verranno assegnati in modo casuale a 4 gruppi. Il gruppo della dose iniziale è composto da quattro soggetti, di cui tre soggetti riceveranno la somministrazione endovenosa e la somministrazione intratecale di 0,5 μg/kg di Aleeto, mentre un soggetto riceverà un placebo. Quattordici soggetti saranno assegnati in modo casuale ai gruppi di dosaggio da 1μg/kg e 2μg/kg per ricevere la somministrazione intratecale combinata con la somministrazione endovenosa, con un soggetto in ciascun gruppo di dosaggio che riceverà in modo casuale il trattamento con placebo. Sei soggetti verranno assegnati in modo casuale al gruppo con dose di 2μg/kg per ricevere solo la somministrazione endovenosa. I dati vengono raccolti in interviste faccia a faccia al basale e nei giorni 14, 30, 37, 60, 67, 90, 120 visite di follow-up. Tutti i pazienti verranno esaminati prima e dopo il trattamento e i risultati verranno confrontati.

Gli esiti primari erano l'incidenza di eventi avversi (AE) e di eventi avversi gravi (SAE) e l'incidenza di cambiamenti anormali negli indicatori degli esami di laboratorio, nei segni vitali, nell'esame fisico neurologico e nell'elettrocardiogramma entro 120 giorni dal trattamento. Gli esiti secondari includevano cambiamenti negli indicatori immunologici, nella farmacocinetica, nella ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R), nonché nell'incidenza della ventilazione meccanica invasiva e nel tasso di mortalità.

L'analisi statistica è stata eseguita mediante test bilaterale e il livello di test α era 0,05.

Analisi dell'equilibrio di base: l'analisi della varianza o il test Kruskal-Wallis H viene utilizzato per confrontare dati continui. Il test del chi quadrato o il test esatto di Fisher viene utilizzato per confrontare i dati categorici.

Analisi primaria di efficacia: la comparabilità tra diversi gruppi di dosaggio in termini di incidenza di eventi avversi (funzioni epatiche anormali, reazioni di ipersensibilità, insufficienza epatica, dispnea, ecc.), eventi avversi gravi e altri indicatori anormali verranno analizzati utilizzando i test Chi-quadrato o il test esatto di Fisher. I cambiamenti negli indicatori degli esami di laboratorio e nei segni vitali prima e dopo il trattamento saranno analizzati utilizzando test t appaiati o test della somma dei ranghi con segno di Wilcoxon. Le differenze tra gruppi negli indicatori degli esami di laboratorio e nei cambiamenti dei segni vitali prima e dopo il trattamento saranno analizzate utilizzando il t-test o il test U di Mann-Whitney.

Analisi di efficacia secondarie: il miglioramento degli indicatori immunologici (analisi dei sottogruppi di linfociti), degli indicatori farmacocinetici e dell'ALSFRS-R prima e dopo il trattamento sarà analizzato utilizzando test t accoppiati o test della somma dei ranghi con segno di Wilcoxon. Il confronto intergruppo di indicatori immunologici (analisi dei sottogruppi linfocitari), indicatori farmacocinetici e ALSFRS-R prima e dopo il trattamento verrà analizzato utilizzando test t o test U di Mann-Whitney. La significatività intergruppo dell'incidenza della ventilazione meccanica invasiva e del tasso di mortalità viene determinata utilizzando il test del Chi quadrato o il test esatto di Fisher.

Analisi esplorativa: confronto dei dati di misurazione: miglioramento di ALSAQ-40, EQ-5D-5L, scala Norris modificata, capacità polmonare forzata, forza muscolare, indicatori elettromiografici, funzione dell'andatura, livelli di biomarcatori, FSS, indicatori di imaging, scale HAMA e HAMD saranno analizzati utilizzando t-test per dati appaiati o test della somma dei ranghi con segno di Wilcoxon. Gli indicatori dell'analisi esplorativa di cui sopra e la differenza nel tempo di sopravvivenza tra due gruppi saranno analizzati utilizzando il t-test o il test U di Mann-Whitney. L'analisi della varianza o il test H di Kruskal Wallis verranno utilizzati per confrontare le differenze tra diversi gruppi di dosaggio e il metodo di correzione di Bonferroni verrà utilizzato per confronti multipli. Verranno utilizzati modelli lineari misti per analizzare le differenze nell'andamento delle variazioni tra diversi gruppi di dosaggio su un periodo di 120 giorni (i dati che corrispondono alla distribuzione asimmetrica verranno trasformati). Le medie LS verranno utilizzate per analizzare le differenze degli indicatori tra diversi gruppi in momenti diversi, nonché le differenze all'interno dello stesso gruppo in momenti diversi.

Confronto dei dati di enumerazione: test del chi quadrato o test esatto di Fisher per i dati di enumerazione.