Aleeto 治疗肌萎缩侧索硬化症的安全性和初步疗效 (SPECIALS)
Aleeto治疗肌萎缩侧索硬化症的安全性和初步疗效研究
研究概览
详细说明
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，其特征是位于大脑和脊髓的上下运动神经元的数量和功能进行性丧失，从而导致瘫痪。 ALS主要始于四肢和面部，约三分之一的患者出现说话、咀嚼或吞咽困难，然后逐渐影响咽部肌肉，在疾病晚期攻击括约肌，最终影响躯干和肌肉。随着疾病的进展，呼吸功能也会受到影响。
“Aleeto”源自细胞外泌体，是干细胞在应激条件下分泌的一组特定微环境蛋白聚合物，具有选择性组装、靶向递送、高效修复受损组织、安全性高、化学性质稳定、易于使用等优点。保存。 更重要的是，Aleeto具有很强的神经修复功能。
本研究是一项单中心、随机、双盲、安慰剂平行对照、剂量递增的临床研究，旨在评价Aleeto在成人ALS患者中的安全性、耐受性和初步疗效，并为治疗提供合适的剂量。未来的临床试验。
在这项研究中，我们计划招募 24 名患者，并将其随机分为 4 组。 初始剂量组由四名受试者组成，其中三名受试者将接受0.5μg/kg Aleeto的静脉内给药和鞘内给药，而一名受试者将接受安慰剂。 将14名受试者随机分配至1μg/kg和2μg/kg剂量组，接受鞘内给药联合静脉给药，每个剂量组中随机有1名受试者接受安慰剂治疗。 六名受试者将被随机分配到2μg/kg剂量组仅接受静脉内给药。 数据通过基线时的面对面访谈和第 14、30、37、60、67、90、120 天的随访来收集。 所有患者在治疗前和治疗后都会接受检查，并对结果进行比较。
主要结局指标为不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）的发生率，以及治疗后120天内实验室检查指标、生命体征、神经系统体检、心电图异常变化的发生率。 次要结局包括免疫学指标、药代动力学、ALS功能评定量表修订版（ALSFRS-R）的变化，以及有创机械通气的发生率和死亡率。
采用双侧检验进行统计分析，检验水平α为0.05。
基线平衡分析：方差分析或Kruskal-Wallis H检验用于比较连续数据。卡方检验或Fisher精确检验用于比较分类数据。
初步疗效分析：采用卡方检验分析不同剂量组不良事件（肝功能异常、过敏反应、肝功能衰竭、呼吸困难等）、严重不良事件及其他异常指标发生率的可比性或费舍尔精确检验。 采用配对t检验或Wilcoxon符号秩和检验分析治疗前后实验室检查指标和生命体征的变化。 采用t检验或Mann-Whitney U检验分析治疗前后实验室检查指标和生命体征变化的组间差异。
次要疗效分析：采用配对t检验或Wilcoxon符号秩和检验分析治疗前后免疫学指标（淋巴细胞亚组分析）、药代动力学指标和ALSFRS-R的改善情况。 治疗前后免疫学指标（淋巴细胞亚组分析）、药代动力学指标和ALSFRS-R的组间比较将采用t检验或Mann-Whitney U检验进行分析。 使用卡方检验或 Fisher 精确检验确定有创机械通气发生率和死亡率的组间显着性。
探索性分析：测量数据比较：ALSAQ-40、EQ-5D-5L、改良诺里斯量表、用力肺活量、肌力、肌电指标、步态功能、生物标志物水平、FSS、影像学指标、HAMA和HAMD量表的改善将使用配对 t 检验或 Wilcoxon 符号秩和检验进行分析。 上述探索性分析指标以及两组间生存时间的差异将采用t检验或Mann-Whitney U检验进行分析。 不同剂量组之间的差异比较采用方差分析或Kruskal Wallis H检验，多重比较采用Bonferroni校正法。 采用混合线性模型分析120天内不同剂量组之间变化趋势的差异（对偏态分布对应的数据进行变换）。 LSmeans将用于分析不同组间不同时间指标的差异，以及同一组内不同时间指标的差异。
计数资料比较：计数资料采用卡方检验或Fisher精确检验。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Yilong Wang, MD+PhD
- 电话号码：13911666571
- 邮箱：yilong528@gmail.com
学习地点
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Beijing、中国、100050
- Beijing Tiantan Hospital
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 由训练有素的医师判断合格进入临床试验计划周期的受试者；
- 18岁≤年龄≤75岁，男女不限；
- 用力肺活量≥筛查期间预测肺活量的80%；
- 入组时ALSFRS-R量表总分≥30分且≤40分，且呼吸功能项目≥3分；
- 根据世界神经病学联合会修订的 EI Escorial 肌萎缩侧索硬化症诊断标准诊断确诊或疑似 ALS；
- 受试者或其法定代表人明确理解并自愿参与本研究并签署知情同意书；
- 受试者（包括男性受试者）愿意在整个研究期间和研究结束后3个月内没有生育计划并自愿采取有效的避孕措施，并且没有捐献精子或卵子的计划。
排除标准：
- 诊断患有家族性 ALS（根据家族史）；
- 具有明显的认知障碍（MMSE量表：文盲组≤19分，小学组≤22分，初中组（受教育年限8年以上）≤26分；
- 明显吞咽困难；
- HIV 检测呈阳性或有阳性检测史；
- 丙型肝炎病毒抗体阳性或有阳性检测史；
- 乙型肝炎活动性感染（乙型肝炎表面抗原阳性和/或血清 HBV DNA 阳性或血清 HBV DNA > 2 × 108 IU/ml；
- 1个月内或5个药物半衰期内使用过其他研究药物；
- 腰椎疾病和畸形；
- 是否患有其他已知与运动神经元功能障碍相关的疾病，可能会混淆或模糊 ALS 的诊断；
- 根据DSM-V诊断标准诊断的其他精神疾病，或有明显的自杀意图；
- 严重肝功能不全、肾功能不全或严重心功能不全（严重肝功能不全是指ALT值≥2.0倍正常值上限或AST值≥2.0倍正常值上限；严重肾功能不全是指CRE≥1.5倍）正常值上限或eGFR<40mL/min/1.73m2； 严重心功能不全指NYHA 3-4级）；
- 永久依赖呼吸机辅助通气；
- 有酗酒和吸毒史；依达拉奉使用者；
- 怀孕、哺乳或可能怀孕并计划怀孕的患者；
- 参加其他临床试验或使用其他正在研究的生物制剂、药物或设备的患者；
- 28天内接受过任何疫苗接种的患者；
- MRI 禁忌症（例如幽闭恐惧症）；
- 因其他原因无法配合完成后续工作。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：鞘内给药联合静脉给药Aleeto(0.5μg/kg)或安慰剂
四名患者将被随机分配到治疗组和安慰剂组。 3名患者将接受鞘内给药联合静脉注射0.5μg/kg Aleeto和氯化钠，而另一名患者将接受相同剂量的安慰剂。 第1-12天：Aleeto的鞘内给药将在第1、4、8和11天进行，Aleeto的静脉给药将在第2、3、5、6、9、10、12和13天进行。 第31-36天：第31和34天进行Aleeto鞘内给药，第32、33、35和36天进行Aleeto静脉内给药。 D61-66：Aleeto的鞘内给药将在第61和64天进行，Aleeto的静脉内给药将在第62、63、65和66天进行。 |
根据分组，患者将通过鞘内注射或静脉注射的方式接受Aleeto治疗，Aleeto的具体剂量和给药方法将取决于分组。
根据分组，患者将接受Aleeto或安慰剂+100ml氯化钠注射液静脉注射，具体取决于分组
根据分组，患者将接受 Aleeto 或安慰剂 + 8ml 氯化钠注射液鞘内注射，具体取决于分组。
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实验性的：鞘内给药联合静脉给药 Aleeto (1μg/kg) 或安慰剂
七名患者将被随机分配到治疗组和安慰剂组。 6名患者将接受鞘内给药联合静脉注射1μg/kg Aleeto和氯化钠，而另一名患者将接受相同剂量的安慰剂。 第1-12天：第1、4、8、11天鞘内注射Aleeto，第2、3、5、6、9、10、12、13天静脉注射Aleeto。 第31-36天：第31天和第34天鞘内注射Aleeto，第32、33、35和36天静脉注射Aleeto。 D61-66：第61和64天鞘内注射Aleeto，第62、63、65和66天静脉注射Aleeto。 |
根据分组，患者将通过鞘内注射或静脉注射的方式接受Aleeto治疗，Aleeto的具体剂量和给药方法将取决于分组。
根据分组，患者将接受Aleeto或安慰剂+100ml氯化钠注射液静脉注射，具体取决于分组
根据分组，患者将接受 Aleeto 或安慰剂 + 8ml 氯化钠注射液鞘内注射，具体取决于分组。
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实验性的：鞘内注射和静脉注射Aleeto（2μg/kg）或安慰剂
七名患者将被随机分配到治疗组和安慰剂组。 6名患者将接受鞘内给药联合静脉注射2μg/kg Aleeto和氯化钠，而另一名患者将接受相同剂量的安慰剂。 第1-12天：第1、4、8、11天鞘内注射Aleeto，第2、3、5、6、9、10、12、13天静脉注射Aleeto。 第31-36天：第31天和第34天鞘内注射Aleeto，第32、33、35和36天静脉注射Aleeto。 D61-66：第61和64天鞘内注射Aleeto，第62、63、65和66天静脉注射Aleeto。 |
根据分组，患者将通过鞘内注射或静脉注射的方式接受Aleeto治疗，Aleeto的具体剂量和给药方法将取决于分组。
根据分组，患者将接受Aleeto或安慰剂+100ml氯化钠注射液静脉注射，具体取决于分组
根据分组，患者将接受 Aleeto 或安慰剂 + 8ml 氯化钠注射液鞘内注射，具体取决于分组。
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实验性的：静脉注射Aleeto (2μg/kg)
六名患者将接受静脉注射 2 μg/kg Aleeto 和氯化钠。 第1-12天：静脉注射Aleeto(2μg/kg)+100ml氯化钠，连续12天(第1-6天、第8-13天)，每天1次。 第31-36天：静脉注射Aleeto(2μg/kg)+100ml氯化钠，每天1次，连续6天(第31-36天)。 D61-66：患者静脉注射Aleeto（2μg/kg）+100ml氯化钠，连续6天（第61天至66天），每天一次。 |
根据分组，患者将通过鞘内注射或静脉注射的方式接受Aleeto治疗，Aleeto的具体剂量和给药方法将取决于分组。
根据分组，患者将接受Aleeto或安慰剂+100ml氯化钠注射液静脉注射，具体取决于分组
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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不良事件和严重不良事件 (SAE)
大体时间：从第 1 天到第 120 天
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密切监测患者有无身体不适，如气短、皮疹等，定期随访检查肝功能、肾功能、血常规等实验室指标。
不良事件包括肝脏生化指标异常、过敏、肝功能衰竭、呼吸困难等。
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从第 1 天到第 120 天
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临床实验室检查指标变化、生命体征变化、神经系统检查异常、心电图异常发生率
大体时间：从第 1 天到第 120 天
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成年ALS患者接受Aleeto治疗后，监测患者的血常规、生化、生命体征、心电图、体格检查等参数。
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从第 1 天到第 120 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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免疫学标志物
大体时间：第 2 天、第 7 天、第 14 天、第 30 天、第 32 天、第 37 天、第 60 天、第 62 天、第 67 天、第 90 天、第 120 天
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成年 ALS 患者接受 Aleeto 治疗后，定期重新评估患者的淋巴细胞亚群。
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第 2 天、第 7 天、第 14 天、第 30 天、第 32 天、第 37 天、第 60 天、第 62 天、第 67 天、第 90 天、第 120 天
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有创机械通气和死亡的时间
大体时间：第 2 天、第 7 天、第 14 天、第 30 天、第 32 天、第 37 天、第 60 天、第 62 天、第 67 天、第 90 天、第 120 天
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成年 ALS 患者接受 Aleeto 治疗后，记录需要使用呼吸机的呼吸窘迫时间和死亡时间。
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第 2 天、第 7 天、第 14 天、第 30 天、第 32 天、第 37 天、第 60 天、第 62 天、第 67 天、第 90 天、第 120 天
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药代动力学分析
大体时间：第 1 天、第 6 天、第 13 天、第 31 天、第 36 天、第 61 天、第 66 天
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给药后1小时、2小时、4小时和6小时采集血样以测试Aleeto的半衰期。
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第 1 天、第 6 天、第 13 天、第 31 天、第 36 天、第 61 天、第 66 天
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药代动力学分析
大体时间：第 1 天、第 6 天、第 13 天、第 31 天、第 36 天、第 61 天、第 66 天
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给药后1小时、2小时、4小时、6小时采集血样，检测Aleeto的达峰时间。
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第 1 天、第 6 天、第 13 天、第 31 天、第 36 天、第 61 天、第 66 天
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药代动力学分析
大体时间：第 1 天、第 6 天、第 13 天、第 31 天、第 36 天、第 61 天、第 66 天
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给药后1小时、2小时、4小时和6小时采集血样以测试Aleeto的最大血浆浓度。
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第 1 天、第 6 天、第 13 天、第 31 天、第 36 天、第 61 天、第 66 天
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ALS 功能评定量表-修订版
大体时间：第 120 天
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入组120天后再次完成ALS功能评定量表-修订量表评估，评分范围为0-48，分数越低表明症状越严重。
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第 120 天
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Yilong Wang, MD+PhD、Capital Medical University
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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