Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit von Aleeto bei Amyotropher Lateralsklerose (SPECIALS)

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine tödliche neurodegenerative Erkrankung, die durch einen fortschreitenden Verlust der Anzahl und Funktion der oberen und unteren Motoneuronen im Gehirn und Rückenmark gekennzeichnet ist, was zu Lähmungen führt. ALS beginnt hauptsächlich in den Gliedmaßen und im Gesicht, wo etwa ein Drittel der Patienten Schwierigkeiten beim Sprechen, Kauen oder Schlucken haben. Anschließend betrifft sie zunehmend die Rachenmuskulatur, greift im fortgeschrittenen Krankheitsstadium den Schließmuskel an und befällt schließlich den Rumpf und die Rachenmuskulatur Atemfunktion mit fortschreitender Krankheit.

„Aleeto“, abgeleitet von zellulären Exosomen, ist eine Gruppe spezifischer Mikroumgebungs-Proteinpolymere, die von Stammzellen unter Stressbedingungen abgesondert werden. Sie bietet die Vorteile einer selektiven Assemblierung, einer gezielten Abgabe, einer effizienten Reparatur beschädigter Gewebe, einer hohen Sicherheit, stabiler chemischer Eigenschaften und einer einfachen Handhabung Erhaltung. Darüber hinaus hat Aleeto eine starke Nervenreparaturfunktion.

Bei dieser Studie handelt es sich um eine monozentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-parallel kontrollierte klinische Dosissteigerungsstudie mit dem Ziel, die Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufige Wirkung von Aleeto bei erwachsenen ALS-Patienten zu bewerten und eine geeignete Dosis dafür bereitzustellen zukünftige klinische Studie.

In dieser Studie planen wir die Aufnahme von 24 Patienten, die nach dem Zufallsprinzip 4 Gruppen zugeordnet werden. Die Anfangsdosisgruppe besteht aus vier Probanden, von denen drei Probanden eine intravenöse und intrathekale Verabreichung von 0,5 μg/kg Aleeto erhalten, während ein Proband ein Placebo erhält. Vierzehn Probanden werden nach dem Zufallsprinzip den Dosisgruppen 1 μg/kg und 2 μg/kg zugeordnet und erhalten eine intrathekale Verabreichung in Kombination mit einer intravenösen Verabreichung, wobei ein Proband in jeder Dosisgruppe nach dem Zufallsprinzip eine Placebo-Behandlung erhält. Sechs Probanden werden nach dem Zufallsprinzip der Dosisgruppe von 2 μg/kg zugeordnet und erhalten ausschließlich eine intravenöse Verabreichung. Die Daten werden in persönlichen Interviews zu Studienbeginn und bei Nachuntersuchungen am 14., 30., 37., 60., 67., 90. und 120. Tag erhoben. Alle Patienten werden vor und nach der Behandlung untersucht und die Ergebnisse verglichen.

Die primären Ergebnisse sind das Auftreten von unerwünschten Ereignissen (UE) und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAE) sowie das Auftreten abnormaler Veränderungen der Laboruntersuchungsindikatoren, der Vitalfunktionen, der neurologischen körperlichen Untersuchung und des Elektrokardiogramms innerhalb von 120 Tagen nach der Behandlung. Zu den sekundären Endpunkten gehörten Veränderungen der immunologischen Indikatoren, der Pharmakokinetik, der ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R) sowie die Inzidenz invasiver mechanischer Beatmung und die Sterblichkeitsrate.

Die statistische Analyse wurde durch einen bilateralen Test durchgeführt und der Testwert α betrug 0,05.

Basisgleichgewichtsanalyse: Zum Vergleich kontinuierlicher Daten wird eine Varianzanalyse oder der Kruskal-Wallis-H-Test verwendet. Zum Vergleich der kategorialen Daten wird der Chi-Quadrat-Test oder der exakte Fisher-Test verwendet.

Primäre Wirksamkeitsanalyse: Die Vergleichbarkeit zwischen verschiedenen Dosierungsgruppen im Hinblick auf das Auftreten unerwünschter Ereignisse (abnormale Leberfunktionen, Überempfindlichkeitsreaktionen, Leberversagen, Atemnot usw.), schwerwiegender unerwünschter Ereignisse und anderer abnormaler Indikatoren wird mithilfe von Chi-Quadrat-Tests analysiert oder Fishers exakter Test. Änderungen der Laboruntersuchungsindikatoren und Vitalfunktionen vor und nach der Behandlung werden mithilfe gepaarter T-Tests oder eines von Wilcoxon signierten Rangsummentests analysiert. Die Unterschiede zwischen den Gruppen bei Laboruntersuchungsindikatoren und Veränderungen der Vitalfunktionen vor und nach der Behandlung werden mithilfe des T-Tests oder des Mann-Whitney-U-Tests analysiert.

Sekundäre Wirksamkeitsanalysen: Die Verbesserung der immunologischen Indikatoren (Lymphozyten-Untergruppenanalyse), der pharmakokinetischen Indikatoren und des ALSFRS-R vor und nach der Behandlung wird mithilfe gepaarter t-Tests oder eines von Wilcoxon signierten Rangsummentests analysiert. Der gruppenübergreifende Vergleich von immunologischen Indikatoren (Lymphozyten-Untergruppenanalyse), pharmakokinetischen Indikatoren und ALSFRS-R vor und nach der Behandlung wird mithilfe von T-Tests oder Mann-Whitney-U-Tests analysiert. Die gruppenübergreifende Signifikanz der Inzidenz invasiver mechanischer Beatmung und der Sterblichkeitsrate wird mithilfe von Chi-Quadrat-Tests oder dem exakten Fisher-Test bestimmt.

Explorative Analyse: Vergleich der Messdaten: Die Verbesserung von ALSAQ-40, EQ-5D-5L, modifizierter Norris-Skala, forcierter Lungenkapazität, Muskelkraft, elektromyographischen Indikatoren, Gangfunktion, Biomarker-Werten, FSS, Bildgebungsindikatoren, HAMA- und HAMD-Skalen wird mithilfe gepaarter t-Tests oder eines Wilcoxon-Rangsummentests analysiert. Die oben genannten Indikatoren der explorativen Analyse und der Unterschied in der Überlebenszeit zwischen zwei Gruppen werden mithilfe des T-Tests oder des Mann-Whitney-U-Tests analysiert. Die Varianzanalyse oder der Kruskal-Wallis-H-Test werden zum Vergleich der Unterschiede zwischen verschiedenen Dos-Gruppen verwendet, und die Bonferroni-Korrekturmethode wird für Mehrfachvergleiche verwendet. Gemischte lineare Modelle werden zur Analyse der Unterschiede im Änderungstrend zwischen verschiedenen Dosisgruppen über einen Zeitraum von 120 Tagen verwendet (die Daten, die einer verzerrten Verteilung entsprechen, werden transformiert). LSmeans werden zur Analyse der Unterschiede von Indikatoren zwischen verschiedenen Gruppen zu unterschiedlichen Zeiten sowie der Unterschiede innerhalb derselben Gruppe zu unterschiedlichen Zeiten verwendet.

Vergleich von Aufzählungsdaten: Chi-Quadrat-Test oder exakter Fisher-Test für Aufzählungsdaten.