Sikkerhed og foreløbig effektivitet af Aleeto i amyotrofisk lateral sklerose (SPECIALS)

Amyotrofisk lateral sklerose (ALS) er en dødelig neurodegenerativ sygdom, som er karakteriseret ved progressivt tab af antal og funktion af øvre og nedre motoriske neuroner placeret i hjernen og rygmarven, hvilket fører til lammelser. ALS begynder hovedsageligt i lemmerne og ansigtet, hvor omkring en tredjedel af patienterne har svært ved at tale, tygge eller synke, for derefter gradvist at påvirke svælgmusklerne, angribe lukkemusklen i de fremskredne stadier af sygdommen og i sidste ende påvirker trunken og åndedrætsfunktion efterhånden som sygdommen skrider frem.

"Aleeto" afledt af cellulære exosomer, er en gruppe af specifikke mikromiljøproteinpolymerer udskilt af stamceller under stressede forhold, som har fordelene ved selektiv samling, målrettet levering, effektiv reparation af beskadiget væv, høj sikkerhed, stabile kemiske egenskaber og nem bevarelse. Derudover har Aleeto en stærk nervereparationsfunktion.

Dette studie er et enkeltcenter, randomiseret, dobbeltblindt, placebo parallelkontrolleret, dosis-eskalerende klinisk studie, der sigter på at evaluere sikkerheden, tolerabiliteten og den foreløbige virkning af Aleeto hos voksne ALS-patienter og give en passende dosis til fremtidige kliniske forsøg.

I denne undersøgelse planlægger vi at inkludere 24 patienter og vil blive tilfældigt fordelt i 4 grupper. Startdosisgruppen består af fire forsøgspersoner, hvoraf tre forsøgspersoner vil modtage intravenøs administration og intrathekal administration af 0,5 μg/kg Aleeto, mens en forsøgsperson får placebo. Fjorten forsøgspersoner vil blive tilfældigt tildelt til 1μg/kg- og 2μg/kg-dosisgrupperne for at modtage intrathekal administration kombineret med intravenøs administration, hvor en patient i hver dosisgruppe tilfældigt modtager placebobehandling. Seks forsøgspersoner vil blive tilfældigt tildelt til 2μg/kg dosisgruppen for kun at modtage intravenøs administration. Data indsamles i ansigt-til-ansigt interviews ved baseline og dag 14, 30, 37, 60, 67, 90, 120 opfølgningsbesøg. Alle patienter vil blive undersøgt før og efter behandlingen, og resultaterne vil blive sammenlignet.

De primære resultater er forekomsten af ​​bivirkninger (AE'er) og alvorlige bivirkninger (SAE'er) og forekomsten af ​​unormale ændringer i laboratorieundersøgelsesindikatorer, vitale tegn, neurologisk fysisk undersøgelse og elektrokardiogram inden for 120 dage efter behandlingen. De sekundære resultater omfattede ændringer i immunologiske indikatorer, farmakokinetik, ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R) samt forekomsten af ​​invasiv mekanisk ventilation og dødelighedsrate.

Den statistiske analyse blev udført ved bilateral test, og testniveauet α var 0,05.

Baseline ligevægtsanalyse: Variansanalyse eller Kruskal-Wallis H-test bruges til at sammenligne kontinuerlige data. Chi-Squared-testen eller Fishers eksakte test bruges til at sammenligne de kategoriske data.

Primær effektivitetsanalyse: Sammenligneligheden mellem forskellige doseringsgrupper med hensyn til forekomst af uønskede hændelser (unormale leverfunktioner, overfølsomhedsreaktioner, leversvigt, dyspnø osv.), alvorlige bivirkninger og andre unormale indikatorer vil blive analyseret ved hjælp af Chi-kvadrat-tests eller Fishers eksakte test. Ændringer i laboratorieundersøgelsesindikatorer og vitale tegn før og efter behandling vil blive analyseret ved hjælp af parrede t-tests eller Wilcoxon signed rank sum test. Forskellene mellem grupperne i laboratorieundersøgelsesindikatorer og ændringer i vitale tegn før og efter behandling vil blive analyseret ved hjælp af t-test eller Mann-Whitney U-test.

Sekundære effektivitetsanalyser: Forbedringen af ​​immunologiske indikatorer (lymfocytundergruppeanalyse), farmakokinetiske indikatorer og ALSFRS-R før og efter behandling vil blive analyseret ved hjælp af parrede t-tests eller Wilcoxon signeret rangsumtest. Intergruppesammenligningen af ​​immunologiske indikatorer (lymfocytundergruppeanalyse), farmakokinetiske indikatorer og ALSFRS-R før og efter behandling vil blive analyseret ved hjælp af t-tests eller Mann-Whitney U-tests. Intergroup signifikansen af ​​forekomsten af ​​invasiv mekanisk ventilation og dødelighed bestemmes ved hjælp af Chi-squared tests eller Fishers eksakte test.

Eksplorativ analyse: Sammenligning af måledata: Forbedringen af ​​ALSAQ-40, EQ-5D-5L, modificeret Norris-skala, forceret lungekapacitet, muskelstyrke, elektromyografiske indikatorer, gangfunktion, biomarkørniveauer, FSS, billeddiagnostiske indikatorer, HAMA- og HAMD-skalaer vil blive analyseret ved hjælp af parrede t-tests eller Wilcoxon signerede rangsumtest. Ovenstående eksplorative analyseindikatorer og forskellen i overlevelsestid mellem to grupper vil blive analyseret ved hjælp af t-test eller Mann-Whitney U-test. Variansanalyse eller Kruskal Wallis H-test vil blive brugt til at sammenligne forskellene ａｍｏｎｇ forskellige dosａｇｅ-grupper, og Bonferroni-korrektionsmetoden vil blive brugt til flere sammenligninger. Blandede lineære modeller vil blive brugt til at analysere forskellene i tendensen til ændringer mellem forskellige dosisgrupper over en periode på 120 dage (de data, der svarer til skæv fordeling vil blive transformeret). LSmeans vil blive brugt til at analysere forskellene i indikatorer mellem forskellige grupper på forskellige tidspunkter, såvel som forskellene inden for den samme gruppe på forskellige tidspunkter.

Sammenligning af opregningsdata: Chi-square test eller Fishers eksakte test for opregningsdata.