Endotelinreceptorantagonism med ambrisentan för att behandla hepatorenalt syndrom

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke före eventuella studierelaterade procedurer.
• Ålder ≥ 18 år och ≤ 60 år.
• Hane eller icke-gravid, icke ammande hona. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett bekräftat negativt serumgraviditetstest vid tidpunkten för screening och måste använda en mycket effektiv preventivmetod under hela studien, såsom kombinerad (östrogen- och gestageninnehållande) hormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning (oralt, intravaginalt) , transdermal), hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen associerad med hämning av ägglossning (oral, injicerbar, implanterbar), intrauterin enhet (IUD), intrauterint hormonfrisättande system (IUS), bilateral tubocklusion, vasektomerad partner och sexuell avhållsamhet och tills en månad efter avslutad behandling med studiemedicinen. När det gäller hormonella preventivmedel, bör kvinnor ha varit på en stabil regim i minst tre månader innan studieregistreringen. Kvinnor som inte är fertila inkluderar postmenopausala kvinnor (definierad som att de har haft amenorré i anamnesen i minst ett år) eller en dokumenterad status som kirurgiskt sterila (hysterektomi, bilateral ooforektomi, tubal ligering/salpingektomi). Män måste använda en effektiv preventivmetod (d.v.s. kondom + diafragma/spermiedödande gel eller skum, eller vasektomi), och bör inte donera sperma under studien. Män anses vara fertila från puberteten, förutom de män med permanent sterilitet sekundärt till bilateral orkiektomi.
• Levercirros genom laboratorieundersökning, klinisk historia eller biopsi.
• Ascites historia.
• Ökning av serumkreatinin ≥ 0,3 mg/dl (26,5 µmol/L) från ett värde erhållet under de 7 dagarna före inläggningen, ELLER ett serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (132,6 µmol/L) och är ≥ 1,5 gånger högre än senaste och lägsta värde som erhållits under de senaste 3 månaderna.
• Försökspersonen har avslutat 48 timmars diuretikauttag och plasmavolymexpansion med albumin innan studieinkluderingen (t.ex. 1 g/kg under de första 24 timmarna och inte överstiga 100 g, följt av 20-40 g under andra 24 timmarna).
• Ingen ihållande förbättring av njurfunktionen under 48 timmar av både diuretikauttag och plasmavolymexpansion med albumin, definierat som en minskning av serumkreatinin med mindre än 20 % från initialvärdet.
• Planerad behandling för hantering av HRS bestående av terlipressin och samtidig albumin.

Exklusions kriterier:

• Serumkreatinin > 5 mg/dL (442 µmol/L) i slutet av 48-timmars diuretikauttag och plasmavolymexpansion med albuminperioden.
• Medelartärtryck (MAP) < 60 mmHg.
• Large Volume Paracentesis (LVP) under 3 dagar före screening.
• Sepsis, okontrollerad bakteriell infektion eller mindre än 2 dagars anti-infektionsbehandling för dokumenterad eller misstänkt bakteriell infektion.
• Totalt bilirubin > 8 mg/dL (137 µmol/L).
• Serumnatrium < 130 mmol/L.
• International Normalized Ratio (INR) ≥ 3,5.
• Proteinuri ≥ 500 mg/dL.
• Mikrohematuri > 50 röda blodkroppar per högeffektfält.
• Kliniskt signifikanta gipsar vid urinanalys, inklusive granulära gipsar.
• Historik eller tecken på obstruktiv uropati eller parenkymal njursjukdom på ultraljud eller annan bildbehandling.
• Patient med en nyligen anamnes på cirkulatorisk chock definierad som MAP < 60 mmHg inom 5 dagar före screening som kräver vasopressorer eller försökspersoner behöver cirkulationsstöd med vasopressorer under screening.
• Ämne som kräver syrgastillskott eller mekanisk ventilation.
• Nylig exponering för nefrotoxiska medel eller exponering för radiografiska kontrastmedel inom 72 timmar före screening.
• Överlagd akut leversvikt/skada på grund av andra faktorer än alkohol, inklusive akut viral hepatit, droger, mediciner (t.ex. acetaminophen) eller andra gifter (t.ex. svamp [Amanita] förgiftning).
• Allvarlig hjärt-kärlsjukdom, inklusive, men inte begränsat till, instabil angina, lungödem, kongestiv hjärtsvikt (NYHA ≥ II), eller ihållande symtomatisk perifer kärlsjukdom, hjärtinfarkt eller stabil kronisk angina under de senaste 12 månaderna, eller någon annan hjärt-kärlsjukdom bedömdes av utredaren som allvarlig.
• Personen har en historia av transjugulär intrahepatisk portosystemisk shunt (TIPS).
• Person med akut variceal blödning vid tidpunkten för screening som kan genomgå förebyggande TIPS eller förväntas bli behandlad med terlipressin.
• Pågående eller nyligen utförd Renal Replacement Therapy (RRT) inom 30 dagar efter inskrivningen, eller förväntan om RRT inom de närmaste 3 dagarna efter screening.
• Hepatocellulärt karcinom (HCC) utöver Milanos kriterier eller annan malignitet som påverkar överlevnaden efter 6 månader.
• Deltagande i en studie av en medicinsk produkt eller produkt under de senaste 30 dagarna före screening.
• Hepatisk encefalopati med West Haven Grade III eller IV.
• Pågående eller nyligen (30 dagar före inskrivning) behandling med endotelinreceptorantagonister, inklusive ambrisentan. Patienter som får midodrin och/eller oktreotid kan inkluderas. Behandling med midodrin och oktreotid måste avbrytas före inskrivning.
• Beräknad förväntad livslängd på mindre än 3 dagar.
• Känd allergi eller känslighet mot ambrisentan eller propylenglykol.
• Historik om idiopatisk lungfibros.
• Försökspersonen är oförmögen eller ovillig att följa instruktioner eller följa studieprocedurer.