Antagonismo del receptor de endotelina con ambrisentan para tratar el síndrome hepatorrenal

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
• Edad ≥ 18 años y ≤ 60 años.
• Hombre o mujer no gestante ni lactante. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa confirmada en el momento de la selección y deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el estudio, como la anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógenos y progestágenos) asociada con la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal). , transdérmico), anticonceptivo hormonal solo de progestágeno asociado con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable, implantable), dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU), oclusión bilateral de las trompas, pareja vasectomizada y abstinencia sexual y hasta un mes después de completar el tratamiento con el medicamento del estudio. En el caso de la anticoncepción hormonal, las mujeres deberían haber estado en un régimen estable durante un mínimo de tres meses antes de la inscripción al estudio. Las mujeres que no están en edad fértil incluyen mujeres posmenopáusicas (definidas como aquellas con antecedentes de amenorrea durante al menos un año) o con un estado documentado de esterilidad quirúrgica (histerectomía, ooforectomía bilateral, ligadura de trompas/salpingectomía). Los hombres deben utilizar un método anticonceptivo eficaz (es decir, condón + diafragma/gel o espuma espermicida, o vasectomía) y no deben donar semen durante el estudio. Se considera que los hombres son fértiles desde el momento de la pubertad, excepto aquellos hombres con esterilidad permanente secundaria a una orquiectomía bilateral.
• Cirrosis hepática mediante examen de laboratorio, historia clínica o biopsia.
• Historia de ascitis.
• Aumento de la creatinina sérica ≥ 0,3 mg/dl (26,5 µmol/L) a partir de un valor obtenido en los 7 días previos al ingreso, O una creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl (132,6 µmol/L) y es ≥ 1,5 veces superior al valor más reciente y más bajo obtenido en los últimos 3 meses.
• El sujeto ha completado 48 horas de abstinencia de diuréticos y expansión del volumen plasmático con albúmina antes de la inclusión en el estudio (p. ej., 1 g/kg durante las primeras 24 horas y sin exceder los 100 g, seguido de 20 a 40 g en las segundas 24 horas).
• No hubo mejoría sostenida en la función renal durante 48 horas tanto de retirada de diuréticos como de expansión del volumen plasmático con albúmina, definida como una disminución de la creatinina sérica de menos del 20% del valor inicial.
• Tratamiento planificado para el manejo del SHR consistente en terlipresina y albúmina concomitante.

Criterio de exclusión:

• Creatinina sérica > 5 mg/dL (442 µmol/L) al final de la retirada de diuréticos de 48 horas y expansión del volumen plasmático con período de albúmina.
• Presión arterial media (PAM) <60 mmHg.
• Paracentesis de gran volumen (LVP) en los 3 días previos al cribado.
• Sepsis, infección bacteriana no controlada o menos de 2 días de tratamiento antiinfeccioso por infección bacteriana documentada o sospechada.
• Bilirrubina total > 8 mg/dL (137 µmol/L).
• Sodio sérico < 130 mmol/L.
• Ratio Normalizado Internacional (INR) ≥ 3,5.
• Proteinuria ≥ 500 mg/dL.
• Microhematuria > 50 glóbulos rojos por campo de alto aumento.
• Cilindros clínicamente significativos en el análisis de orina, incluidos cilindros granulares.
• Historia o evidencia de uropatía obstructiva o enfermedad renal parenquimatosa en ultrasonido u otras imágenes.
• Sujetos con antecedentes recientes de shock circulatorio definido como PAM <60 mmHg dentro de los 5 días anteriores a la evaluación que requieren vasopresores o los sujetos requieren soporte circulatorio con vasopresores durante la evaluación.
• Sujeto que requiere suplementación de oxígeno o ventilación mecánica.
• Exposición reciente a agentes nefrotóxicos o exposición a agentes de contraste radiográfico dentro de las 72 horas previas a la evaluación.
• Insuficiencia/lesión hepática aguda superpuesta debido a factores distintos del alcohol, incluida la hepatitis viral aguda, drogas, medicamentos (p. ej., paracetamol) u otras toxinas (p. ej., intoxicación por hongos [Amanita]).
• Enfermedad cardiovascular grave, que incluye, entre otras, angina inestable, edema pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA ≥ II) o enfermedad vascular periférica sintomática persistente, infarto de miocardio o angina crónica estable en los últimos 12 meses, o cualquier otra enfermedad cardiovascular. considerado grave por el investigador.
• El sujeto tiene antecedentes de derivación portosistémica intrahepática transyugular (TIPS).
• Sujeto con sangrado agudo por varices en el momento de la selección que puede someterse a TIPS preventivo o se prevé que será tratado con terlipresina.
• Terapia de reemplazo renal (RRT) actual o reciente dentro de los 30 días posteriores a la inscripción, o anticipación de TRR en los próximos 3 días después de la evaluación.
• Carcinoma hepatocelular (CHC) más allá de los criterios de Milán u otra neoplasia maligna que afecte la supervivencia más allá de los 6 meses.
• Participación en un estudio de un producto o dispositivo médico en investigación dentro de los últimos 30 días anteriores a la evaluación.
• Encefalopatía hepática con grado III o IV de West Haven.
• Tratamiento actual o reciente (30 días antes de la inscripción) con antagonistas del receptor de endotelina, incluido ambrisentan. Se pueden inscribir sujetos que reciban midodrina y/u octreotida. El tratamiento con midodrina y octreotida debe suspenderse antes de la inscripción.
• Esperanza de vida estimada inferior a 3 días.
• Alergia o sensibilidad conocida al ambrisentan o al propilenglicol.
• Historia de la fibrosis pulmonar idiopática.
• El sujeto no puede o no quiere seguir instrucciones o cumplir con los procedimientos del estudio.