Endothelin-Rezeptor-Antagonismus mit Ambrisentan zur Behandlung des hepatorenalen Syndroms

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung vor allen studienbezogenen Verfahren.
• Alter ≥ 18 Jahre und ≤ 60 Jahre.
• Männlich oder nicht schwangere, nicht stillende Frau. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zum Zeitpunkt des Screenings über einen bestätigten negativen Serumschwangerschaftstest verfügen und während der gesamten Studie eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden, z. B. eine kombinierte (östrogen- und gestagenhaltig) hormonelle Empfängnisverhütung mit Ovulationshemmung (oral, intravaginal). , transdermal), hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit Ovulationshemmung (oral, injizierbar, implantierbar), Intrauterinpessar (IUP), intrauterines Hormonfreisetzungssystem (IUS), beidseitiger Tubenverschluss, vasektomierter Partner und sexuelle Abstinenz und bis zu einem Jahr Monat nach Abschluss der Behandlung mit dem Studienmedikament. Bei der hormonellen Empfängnisverhütung sollten Frauen vor Studieneinschluss mindestens drei Monate lang eine stabile Verhütungsmethode angewendet haben. Zu den Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind, gehören postmenopausale Frauen (definiert als Frauen mit Amenorrhoe in der Vorgeschichte seit mindestens einem Jahr) oder mit einem dokumentierten Status als chirurgisch steril (Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie, Tubenligatur/Salpingektomie). Männer müssen eine wirksame Verhütungsmethode anwenden (z. B. Kondom + Diaphragma/spermizides Gel oder Schaum oder Vasektomie) und sollten während der Studie keinen Samen spenden. Männer gelten ab der Pubertät als fruchtbar, mit Ausnahme derjenigen Männer, die infolge einer beidseitigen Orchiektomie dauerhaft unfruchtbar sind.
• Leberzirrhose durch Laboruntersuchung, Anamnese oder Biopsie.
• Geschichte von Aszites.
• Anstieg des Serumkreatinins ≥ 0,3 mg/dl (26,5 µmol/L) gegenüber einem Wert, der in den 7 Tagen vor der Aufnahme ermittelt wurde, ODER ein Serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (132,6 µmol/L) und ≥ 1,5-fach über dem jüngster und niedrigster in den letzten 3 Monaten ermittelter Wert.
• Der Proband hat vor der Aufnahme in die Studie 48 Stunden lang Diuretikaentzug und Plasmavolumenexpansion mit Albumin durchgeführt (z. B. 1 g/kg für die ersten 24 Stunden und nicht mehr als 100 g, gefolgt von 20–40 g in den zweiten 24 Stunden).
• Keine anhaltende Verbesserung der Nierenfunktion während 48 Stunden sowohl nach Diuretika-Entzug als auch nach Vergrößerung des Plasmavolumens mit Albumin, definiert als eine Abnahme des Serumkreatinins um weniger als 20 % gegenüber dem Ausgangswert.
• Geplante Behandlung zur Behandlung von HRS bestehend aus Terlipressin und begleitendem Albumin.

Ausschlusskriterien:

• Serumkreatinin > 5 mg/dl (442 µmol/l) am Ende des 48-stündigen Diuretika-Entzugs und der Vergrößerung des Plasmavolumens mit der Albuminperiode.
• Mittlerer arterieller Druck (MAP) < 60 mmHg.
• Großvolumige Parazentese (LVP) in den 3 Tagen vor dem Screening.
• Sepsis, unkontrollierte bakterielle Infektion oder weniger als 2 Tage antiinfektive Therapie bei dokumentierter oder vermuteter bakterieller Infektion.
• Gesamtbilirubin > 8 mg/dL (137 µmol/L).
• Serumnatrium < 130 mmol/L.
• International Normalized Ratio (INR) ≥ 3,5.
• Proteinurie ≥ 500 mg/dl.
• Mikrohämaturie > 50 rote Blutkörperchen pro Hochleistungsfeld.
• Klinisch signifikante Abdrücke bei der Urinanalyse, einschließlich körniger Abdrücke.
• Anamnese oder Anzeichen einer obstruktiven Uropathie oder einer parenchymalen Nierenerkrankung im Ultraschall oder einer anderen Bildgebung.
• Probanden mit einem kürzlich aufgetretenen Kreislaufschock, definiert als MAP < 60 mmHg innerhalb von 5 Tagen vor dem Screening, der Vasopressoren benötigt, oder Probanden, die während des Screenings eine Kreislaufunterstützung mit Vasopressoren benötigen.
• Person, die eine Sauerstoffergänzung oder mechanische Beatmung benötigt.
• Jüngste Exposition gegenüber nephrotoxischen Stoffen oder Exposition gegenüber Röntgenkontrastmitteln innerhalb von 72 Stunden vor dem Screening.
• Überlagertes akutes Leberversagen/-schaden aufgrund anderer Faktoren als Alkohol, einschließlich akuter Virushepatitis, Drogen, Medikamenten (z. B. Paracetamol) oder anderen Toxinen (z. B. Pilzvergiftung [Amanita]).
• Schwere Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, instabile Angina pectoris, Lungenödem, kongestive Herzinsuffizienz (NYHA ≥ II) oder anhaltende symptomatische periphere Gefäßerkrankung, Myokardinfarkt oder stabile chronische Angina pectoris innerhalb der letzten 12 Monate oder jede andere Herz-Kreislauf-Erkrankung vom Ermittler als schwerwiegend beurteilt.
• Das Subjekt hat eine Vorgeschichte eines transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunts (TIPS).
• Proband mit akuter Varizenblutung zum Zeitpunkt des Screenings, der sich möglicherweise einer präventiven TIPS unterzieht oder voraussichtlich mit Terlipressin behandelt wird.
• Aktuelle oder kürzlich durchgeführte Nierenersatztherapie (RRT) innerhalb von 30 Tagen nach der Einschreibung oder Erwartung einer RRT in den nächsten 3 Tagen nach dem Screening.
• Hepatozelluläres Karzinom (HCC) über die Milan-Kriterien hinaus oder andere bösartige Erkrankungen, die das Überleben über 6 Monate hinaus beeinträchtigen.
• Teilnahme an einer Studie zu einem medizinischen Prüfprodukt oder -gerät innerhalb der letzten 30 Tage vor dem Screening.
• Hepatische Enzephalopathie mit West Haven Grad III oder IV.
• Aktuelle oder kürzlich (30 Tage vor der Einschreibung) Behandlung mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, einschließlich Ambrisentan. Probanden, die Midodrin und/oder Octreotid erhalten, können eingeschrieben werden. Die Behandlung mit Midodrin und Octreotid muss vor der Einschreibung abgebrochen werden.
• Geschätzte Lebenserwartung weniger als 3 Tage.
• Bekannte Allergie oder Empfindlichkeit gegenüber Ambrisentan oder Propylenglykol.
• Geschichte der idiopathischen Lungenfibrose.
• Der Proband ist nicht in der Lage oder willens, Anweisungen zu befolgen oder die Studienabläufe einzuhalten.