Antagonisme des récepteurs de l'endothéline avec l'ambrisentan pour traiter le syndrome hépato-rénal

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit avant toute procédure liée à l'étude.
• Âge ≥ 18 ans et ≤ 60 ans.
• Mâle ou femelle non enceinte et non allaitante. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif confirmé au moment du dépistage et doivent utiliser une méthode contraceptive très efficace tout au long de l'étude, telle qu'une contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation (orale, intravaginale). , transdermique), contraception hormonale progestative seule associée à l'inhibition de l'ovulation (orale, injectable, implantable), dispositif intra-utérin (DIU), système intra-utérin de libération hormonale (SIU), occlusion bilatérale des trompes, partenaire vasectomisé et abstinence sexuelle et jusqu'à l'un mois après avoir terminé le traitement avec le médicament à l'étude. Dans le cas de la contraception hormonale, les femmes doivent avoir suivi un régime stable pendant au moins trois mois avant l'inscription à l'étude. Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer comprennent les femmes ménopausées (définies comme ayant des antécédents d'aménorrhée depuis au moins un an) ou un statut documenté comme étant chirurgicalement stérile (hystérectomie, ovariectomie bilatérale, ligature des trompes/salpingectomie). Les hommes doivent utiliser une méthode de contraception efficace (c'est-à-dire préservatif + diaphragme/gel ou mousse spermicide, ou vasectomie) et ne doivent pas donner de sperme pendant l'étude. Les hommes sont considérés comme fertiles à partir de la puberté, à l'exception des hommes présentant une stérilité permanente secondaire à une orchidectomie bilatérale.
• Cirrhose du foie par examen de laboratoire, antécédents cliniques ou biopsie.
• Antécédents d'ascite.
• Augmentation de la créatinine sérique ≥ 0,3 mg/dl (26,5 µmol/L) par rapport à une valeur obtenue dans les 7 jours précédant l'admission, OU une créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dl (132,6 µmol/L) et est ≥ 1,5 fois supérieure à la valeur la plus récente et la plus basse obtenue au cours des 3 derniers mois.
• Le sujet a effectué 48 heures de sevrage diurétique et d'expansion du volume plasmatique avec de l'albumine avant l'inclusion à l'étude (par exemple, 1 g/kg pendant les premières 24 heures et ne doit pas dépasser 100 g, suivi de 20 à 40 g dans les secondes 24 heures).
• Aucune amélioration soutenue de la fonction rénale pendant 48 heures après le retrait des diurétiques et l'expansion du volume plasmatique avec l'albumine, définie comme une diminution de la créatinine sérique inférieure à 20 % par rapport à la valeur initiale.
• Traitement prévu pour la prise en charge du SHR composé de terlipressine et d'albumine concomitante.

Critère d'exclusion:

• Créatinine sérique > 5 mg/dL (442 µmol/L) à la fin du sevrage diurétique de 48 heures et expansion du volume plasmatique avec période d'albumine.
• Pression artérielle moyenne (MAP) < 60 mmHg.
• Paracentèse à grand volume (LVP) dans les 3 jours précédant le dépistage.
• Sepsis, infection bactérienne incontrôlée ou traitement anti-infectieux de moins de 2 jours en cas d'infection bactérienne documentée ou suspectée.
• Bilirubine totale > 8 mg/dL (137 µmol/L).
• Natémie < 130 mmol/L.
• Rapport normalisé international (INR) ≥ 3,5.
• Protéinurie ≥ 500 mg/dL.
• Microhématurie > 50 globules rouges par champ de forte puissance.
• Moulages cliniquement significatifs à l'analyse d'urine, y compris les moulages granulaires.
• Antécédents ou signes d'uropathie obstructive ou de maladie rénale parenchymateuse à l'échographie ou autre imagerie.
• Sujet ayant des antécédents récents de choc circulatoire défini comme une MAP <60 mmHg dans les 5 jours précédant le dépistage nécessitant des vasopresseurs ou des sujets nécessitant une assistance circulatoire avec des vasopresseurs pendant le dépistage.
• Sujet nécessitant une supplémentation en oxygène ou une ventilation mécanique.
• Exposition récente à des agents néphrotoxiques ou exposition à des agents de contraste radiographiques dans les 72 heures précédant le dépistage.
• Insuffisance/lésion hépatique aiguë superposée due à des facteurs autres que l'alcool, y compris une hépatite virale aiguë, des drogues, des médicaments (par exemple, l'acétaminophène) ou d'autres toxines (par exemple, un empoisonnement aux champignons [Amanita]).
• Maladie cardiovasculaire grave, y compris, sans s'y limiter, un angor instable, un œdème pulmonaire, une insuffisance cardiaque congestive (NYHA ≥ II) ou une maladie vasculaire périphérique symptomatique persistante, un infarctus du myocarde ou un angor chronique stable au cours des 12 derniers mois, ou toute autre maladie cardiovasculaire. jugé grave par l’enquêteur.
• Le sujet a des antécédents de shunt portosystémique transjugulaire intrahépatique (TIPS).
• Sujet présentant des saignements variqueux aigus au moment du dépistage qui peut subir des TIPS préventifs ou devrait être traité par terlipressine.
• Thérapie de remplacement rénal (RRT) actuelle ou récente dans les 30 jours suivant l'inscription, ou anticipation d'une RRT dans les 3 jours suivant le dépistage.
• Carcinome hépatocellulaire (CHC) au-delà des critères de Milan ou autre tumeur maligne affectant la survie au-delà de 6 mois.
• Participation à une étude sur un produit ou dispositif médical expérimental au cours des 30 derniers jours précédant le dépistage.
• Encéphalopathie hépatique avec West Haven Grade III ou IV.
• Traitement actuel ou récent (30 jours avant l'inscription) par des antagonistes des récepteurs de l'endothéline, y compris l'ambrisentan. Les sujets recevant de la midodrine et/ou de l'octréotide peuvent être inscrits. Le traitement par la midodrine et l'octréotide doit être arrêté avant l'inscription.
• Espérance de vie estimée à moins de 3 jours.
• Allergie ou sensibilité connue à l'ambrisentan ou au propylène glycol.
• Histoire de la fibrose pulmonaire idiopathique.
• Le sujet est incapable ou refuse de suivre les instructions ou de se conformer aux procédures de l'étude.