Antagonismus endotelinového receptoru s ambrisentanem k léčbě hepatorenálního syndromu

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas před jakýmikoli postupy souvisejícími se studií.
• Věk ≥ 18 let a ≤ 60 let.
• Samec nebo netěhotná, nekojící samice. Ženy ve fertilním věku musí mít v době screeningu potvrzený negativní těhotenský test v séru a po celou dobu studie musí používat vysoce účinnou antikoncepční metodu, jako je kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (orální, intravaginální , transdermální), hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojenou s inhibicí ovulace (perorální, injekční, implantovatelná), nitroděložní tělísko (IUD), nitroděložní systém uvolňující hormony (IUS), bilaterální okluze trubice, vasektomie partnera a sexuální abstinence a do měsíc po dokončení léčby studovaným lékem. V případě hormonální antikoncepce by ženy měly mít před zařazením do studie stabilní režim minimálně tři měsíce. Mezi ženy, které nejsou v plodném věku, patří ženy po menopauze (definované jako ženy s anamnézou amenorey po dobu alespoň jednoho roku) nebo dokumentovaný stav jako chirurgicky sterilní (hysterektomie, bilaterální ooforektomie, tubární ligace/salpingektomie). Muži musí používat účinnou metodu antikoncepce (tj. kondom + diafragma/spermicidní gel nebo pěna nebo vasektomii) a během studie by neměli darovat sperma. Muži jsou považováni za plodné od doby puberty, s výjimkou mužů s trvalou sterilitou sekundární po bilaterální orchiektomii.
• Cirhóza jater laboratorním vyšetřením, klinickou anamnézou nebo biopsií.
• Historie ascitu.
• Zvýšení sérového kreatininu ≥ 0,3 mg/dl (26,5 µmol/l) z hodnoty získané během 7 dnů před přijetím NEBO sérový kreatinin ≥ 1,5 mg/dl (132,6 µmol/l) a je ≥ 1,5krát vyšší než nejnovější a nejnižší hodnota získaná za poslední 3 měsíce.
• Subjekt dokončil 48 hodin vysazení diuretika a zvětšení objemu plazmy albuminem před zařazením do studie (např. 1 g/kg po dobu prvních 24 hodin a nepřekračující 100 g, následované 20-40 g ve druhých 24 hodinách).
• Žádné trvalé zlepšení renálních funkcí během 48 hodin po vysazení diuretika a expanze plazmatického objemu albuminem, definované jako pokles sérového kreatininu o méně než 20 % oproti původní hodnotě.
• Plánovaná léčba k léčbě HRS sestávající z terlipresinu a souběžného albuminu.

Kritéria vyloučení:

• Sérový kreatinin > 5 mg/dl (442 µmol/l) na konci 48hodinového vysazení diuretika a expanze plazmatického objemu s albuminovou periodou.
• Střední arteriální tlak (MAP) < 60 mmHg.
• Velkoobjemová paracentéza (LVP) během 3 dnů před screeningem.
• Sepse, nekontrolovaná bakteriální infekce nebo méně než 2denní antiinfekční terapie pro dokumentovanou nebo suspektní bakteriální infekci.
• Celkový bilirubin > 8 mg/dl (137 µmol/L).
• Sodík v séru < 130 mmol/l.
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≥ 3,5.
• Proteinurie ≥ 500 mg/dl.
• Mikrohematurie > 50 červených krvinek na vysoce výkonné pole.
• Klinicky významné sádry při analýze moči, včetně granulárních sádrů.
• Anamnéza nebo důkaz obstrukční uropatie nebo parenchymálního onemocnění ledvin na ultrazvuku nebo jiném zobrazení.
• Subjekt s nedávnou anamnézou oběhového šoku definovaného jako MAP < 60 mmHg během 5 dnů před screeningem vyžadující vazopresory nebo subjekty vyžadují podporu oběhu vazopresory během screeningu.
• Subjekt vyžadující doplnění kyslíku nebo mechanickou ventilaci.
• Nedávná expozice nefrotoxickým látkám nebo expozice rentgenovým kontrastním látkám během 72 hodin před screeningem.
• Překrývající se akutní selhání jater/poškození způsobené jinými faktory než alkoholem, včetně akutní virové hepatitidy, léků, léků (např. paracetamol) nebo jiných toxinů (např. otrava houbami [Amanita]).
• Závažné kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale bez omezení na uvedené, nestabilní anginy pectoris, plicního edému, městnavého srdečního selhání (NYHA ≥ II) nebo přetrvávajícího symptomatického onemocnění periferních cév, infarktu myokardu nebo stabilní chronické anginy pectoris během posledních 12 měsíců nebo jakékoli jiné kardiovaskulární onemocnění posoudil vyšetřovatel jako závažný.
• Subjekt má v anamnéze transjugulární intrahepatický portosystémový zkrat (TIPS).
• Subjekt s akutním krvácením z varixů v době screeningu, který může podstoupit preemptivní TIPS nebo se očekává, že bude léčen terlipresinem.
• Současná nebo nedávná Renal Replacement Therapy (RRT) do 30 dnů od zařazení nebo předpokládaná RRT v následujících 3 dnech po screeningu.
• Hepatocelulární karcinom (HCC) za milánskými kritérii nebo jiná malignita ovlivňující přežití delší než 6 měsíců.
• Účast na studii hodnoceného zdravotnického produktu nebo zařízení během posledních 30 dnů před screeningem.
• Jaterní encefalopatie s West Haven stupněm III nebo IV.
• Současná nebo nedávná (30 dní před zařazením) léčba antagonisty endotelinového receptoru, včetně ambrisentanu. Mohou být zařazeni jedinci užívající midodrin a/nebo oktreotid. Léčba midodrinem a oktreotidem musí být před zařazením ukončena.
• Odhadovaná délka života méně než 3 dny.
• Známá alergie nebo citlivost na ambrisentan nebo propylenglykol.
• Historie idiopatické plicní fibrózy.
• Subjekt není schopen nebo ochoten dodržovat pokyny nebo dodržovat studijní postupy.