Endothelinereceptorantagonisme met ambrisentan om het hepatorenaal syndroom te behandelen

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan eventuele studiegerelateerde procedures.
• Leeftijd ≥ 18 jaar en ≤ 60 jaar.
• Mannelijke of niet-zwangere, niet-zogende vrouw. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten op het moment van de screening een bevestigde negatieve serumzwangerschapstest ondergaan en moeten tijdens het gehele onderzoek een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken, zoals gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, intravaginaal). , transdermaal), hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar), spiraaltje (spiraaltje), intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS), bilaterale buisocclusie, gevasectomiseerde partner en seksuele onthouding en tot één maand na voltooiing van de behandeling met de onderzoeksmedicatie. In het geval van hormonale anticonceptie moeten vrouwen minimaal drie maanden een stabiel regime volgen voordat ze zich inschrijven voor de studie. Tot de vrouwen die niet zwanger kunnen worden behoren postmenopauzale vrouwen (gedefinieerd als vrouwen met een voorgeschiedenis van amenorroe gedurende ten minste één jaar) of een gedocumenteerde status als chirurgisch steriel (hysterectomie, bilaterale ovariëctomie, afbinden van de eileiders/salpingectomie). Mannen moeten een effectieve anticonceptiemethode gebruiken (d.w.z. condoom + pessarium/zaaddodende gel of schuim, of vasectomie) en mogen tijdens het onderzoek geen sperma doneren. Mannen worden als vruchtbaar beschouwd vanaf de puberteit, behalve mannen met permanente onvruchtbaarheid als gevolg van bilaterale orchiectomie.
• Levercirrose volgens laboratoriumonderzoek, klinische voorgeschiedenis of biopsie.
• Geschiedenis van ascites.
• Een stijging van het serumcreatinine van ≥ 0,3 mg/dl (26,5 µmol/l) ten opzichte van een waarde verkregen in de 7 dagen vóór opname, OF een serumcreatinine van ≥ 1,5 mg/dl (132,6 µmol/l) en is ≥ 1,5 maal hoger dan de meest recente en laagste waarde verkregen in de afgelopen 3 maanden.
• De proefpersoon heeft vóór opname in het onderzoek 48 uur onttrekking van diuretica en expansie van het plasmavolume met albumine voltooid (bijv. 1 g/kg gedurende de eerste 24 uur en niet meer dan 100 g, gevolgd door 20-40 g in de tweede 24 uur).
• Geen aanhoudende verbetering van de nierfunctie gedurende 48 uur na onthouding van diuretica en expansie van het plasmavolume met albumine, gedefinieerd als een afname van serumcreatinine van minder dan 20% ten opzichte van de initiële waarde.
• Geplande behandeling voor de behandeling van HRS bestaande uit terlipressine en gelijktijdig toegediend albumine.

Uitsluitingscriteria:

• Serumcreatinine > 5 mg/dl (442 µmol/l) aan het einde van de 48 uur durende onttrekking van het diureticum en de expansie van het plasmavolume met albumine.
• Gemiddelde arteriële druk (MAP) <60 mmHg.
• Grootvolumeparacentese (LVP) in de 3 dagen voorafgaand aan de screening.
• Sepsis, ongecontroleerde bacteriële infectie of minder dan 2 dagen anti-infectieuze therapie voor gedocumenteerde of vermoedelijke bacteriële infectie.
• Totaal bilirubine > 8 mg/dl (137 µmol/l).
• Serumnatrium < 130 mmol/L.
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≥ 3,5.
• Proteïnurie ≥ 500 mg/dl.
• Microhematurie > 50 rode bloedcellen per hoogvermogensveld.
• Klinisch significante gipsverbanden bij urineonderzoek, inclusief korrelige gipsverbanden.
• Voorgeschiedenis of bewijs van obstructieve uropathie of parenchymale nierziekte op echografie of andere beeldvorming.
• Proefpersoon met een recente voorgeschiedenis van circulatoire shock gedefinieerd als MAP < 60 mmHg binnen 5 dagen voorafgaand aan de screening waarvoor vasopressoren nodig zijn of proefpersonen die tijdens de screening bloedsomloopondersteuning met vasopressoren nodig hebben.
• Onderwerp dat zuurstofsuppletie of mechanische ventilatie vereist.
• Recente blootstelling aan nefrotoxische middelen of blootstelling aan radiografische contrastmiddelen binnen 72 uur voorafgaand aan de screening.
• Gesuperponeerd acuut leverfalen/letsel als gevolg van andere factoren dan alcohol, waaronder acute virale hepatitis, medicijnen, medicijnen (bijv. paracetamol) of andere toxines (bijv. paddenstoelenvergiftiging).
• Ernstige hart- en vaatziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, instabiele angina, longoedeem, congestief hartfalen (NYHA ≥ II), of aanhoudende symptomatische perifere vaatziekte, myocardinfarct of stabiele chronische angina in de afgelopen 12 maanden, of een andere hart- en vaatziekten wordt door de inspecteur als ernstig beoordeeld.
• De patiënt heeft een voorgeschiedenis van transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt (TIPS).
• Proefpersoon met een acute variceale bloeding op het moment van de screening, die mogelijk preventieve TIPS zal ondergaan of naar verwachting zal worden behandeld met terlipressine.
• Huidige of recente nierfunctievervangende therapie (RRT) binnen 30 dagen na inschrijving, of anticipatie op RRT in de komende 3 dagen na screening.
• Hepatocellulair carcinoom (HCC) dat verder gaat dan de Milanese criteria of een andere maligniteit die de overleving na 6 maanden beïnvloedt.
• Deelname aan een onderzoek naar een medisch product of apparaat voor onderzoek in de laatste 30 dagen voorafgaand aan de screening.
• Hepatische encefalopathie met West Haven graad III of IV.
• Huidige of recente (30 dagen vóór inschrijving) behandeling met endothelinereceptorantagonisten, waaronder ambrisentan. Patiënten die midodrine en/of octreotide krijgen, kunnen worden ingeschreven. De behandeling met midodrine en octreotide moet vóór inschrijving worden stopgezet.
• Geschatte levensverwachting van minder dan 3 dagen.
• Bekende allergie of gevoeligheid voor ambrisentan of propyleenglycol.
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose.
• De proefpersoon is niet in staat of niet bereid om instructies op te volgen of onderzoeksprocedures na te leven.