Antagonismo do receptor de endotelina com ambrisentano para tratar a síndrome hepatorrenal

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo.
• Idade ≥ 18 anos e ≤ 60 anos.
• Homem ou mulher não grávida e não lactante. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo confirmado no momento da triagem e devem usar um método contraceptivo altamente eficaz durante todo o estudo, como contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação (oral, intravaginal , transdérmico), contracepção hormonal apenas com progestagénio associada à inibição da ovulação (oral, injectável, implantável), dispositivo intrauterino (DIU), sistema de libertação de hormonas intrauterinas (SIU), oclusão bilateral do tubo, parceiro vasectomizado e abstinência sexual e até um mês após completar o tratamento com a medicação do estudo. No caso da contracepção hormonal, as mulheres deveriam estar num regime estável durante um mínimo de três meses antes da inscrição no estudo. As mulheres sem potencial para engravidar incluem mulheres na pós-menopausa (definidas como tendo uma história de amenorreia há pelo menos um ano) ou um estado documentado como sendo cirurgicamente estéril (histerectomia, ooforectomia bilateral, laqueadura tubária/salpingectomia). Os homens devem usar um método contraceptivo eficaz (ou seja, preservativo + diafragma/gel ou espuma espermicida, ou vasectomia) e não devem doar sêmen durante o estudo. Os homens são considerados férteis a partir da puberdade, exceto aqueles homens com esterilidade permanente secundária à orquiectomia bilateral.
• Cirrose hepática por exame laboratorial, história clínica ou biópsia.
• História de ascite.
• Aumento da creatinina sérica ≥ 0,3 mg/dl (26,5 µmol/L) de um valor obtido nos 7 dias anteriores à admissão, OU creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl (132,6 µmol/L) e ≥ 1,5 vezes acima do valor mais recente e menor obtido nos últimos 3 meses.
• O indivíduo completou 48 horas de retirada do diurético e expansão do volume plasmático com albumina antes da inclusão no estudo (por exemplo, 1 g/kg nas primeiras 24 horas e não exceder 100 g, seguido por 20-40 g nas segundas 24 horas).
• Nenhuma melhora sustentada na função renal durante 48 horas após a retirada do diurético e a expansão do volume plasmático com albumina, definida como uma diminuição na creatinina sérica inferior a 20% do valor inicial.
• Tratamento planejado para o manejo da SHR consistindo em terlipressina e albumina concomitante.

Critério de exclusão:

• Creatinina sérica > 5 mg/dL (442 µmol/L) ao final da retirada do diurético de 48 horas e expansão do volume plasmático com período de albumina.
• Pressão arterial média (PAM) < 60 mmHg.
• Paracentese de grande volume (LVP) nos 3 dias anteriores à triagem.
• Sepse, infecção bacteriana não controlada ou menos de 2 dias de terapia anti-infecciosa para infecção bacteriana documentada ou suspeita.
• Bilirrubina total > 8 mg/dL (137 µmol/L).
• Sódio sérico < 130 mmol/L.
• Razão Normalizada Internacional (INR) ≥ 3,5.
• Proteinúria ≥ 500 mg/dL.
• Microhematúria > 50 glóbulos vermelhos por campo de grande aumento.
• Cilindros clinicamente significativos no exame de urina, incluindo cilindros granulares.
• História ou evidência de uropatia obstrutiva ou doença renal parenquimatosa na ultrassonografia ou outros exames de imagem.
• Indivíduo com história recente de choque circulatório definido como PAM <60 mmHg nos 5 dias anteriores à triagem que requer vasopressores ou indivíduos que necessitam de suporte circulatório com vasopressores durante a triagem.
• Indivíduo que necessita de suplementação de oxigênio ou ventilação mecânica.
• Exposição recente a agentes nefrotóxicos ou exposição a agentes de contraste radiográficos nas 72 horas anteriores à triagem.
• Insuficiência/lesão hepática aguda sobreposta devido a outros fatores além do álcool, incluindo hepatite viral aguda, drogas, medicamentos (por exemplo, paracetamol) ou outras toxinas (por exemplo, envenenamento por cogumelo [Amanita]).
• Doença cardiovascular grave, incluindo, entre outros, angina instável, edema pulmonar, insuficiência cardíaca congestiva (NYHA ≥ II) ou doença vascular periférica sintomática persistente, infarto do miocárdio ou angina crônica estável nos últimos 12 meses, ou qualquer outra doença cardiovascular considerado pelo Investigador como grave.
• O sujeito tem histórico de shunt portossistêmico intra-hepático transjugular (TIPS).
• Indivíduo com sangramento varicoso agudo no momento da triagem que pode ser submetido a TIPS preventivo ou deverá ser tratado com terlipressina.
• Terapia de Substituição Renal (TRS) atual ou recente dentro de 30 dias após a inscrição, ou antecipação de TRS nos próximos 3 dias após a triagem.
• Carcinoma hepatocelular (CHC) além dos critérios de Milão ou outra malignidade que afete a sobrevida além de 6 meses.
• Participação em um estudo de um produto ou dispositivo médico experimental nos últimos 30 dias anteriores à triagem.
• Encefalopatia Hepática com West Haven Grau III ou IV.
• Tratamento atual ou recente (30 dias antes da inscrição) com antagonistas dos receptores da endotelina, incluindo ambrisentano. Indivíduos recebendo midodrina e/ou octreotida podem ser inscritos. O tratamento com midodrina e octreotida deve ser interrompido antes da inscrição.
• Expectativa de vida estimada em menos de 3 dias.
• Alergia ou sensibilidade conhecida ao ambrisentano ou propilenoglicol.
• História de Fibrose Pulmonar Idiopática.
• O sujeito é incapaz ou não deseja seguir as instruções ou cumprir os procedimentos do estudo.