Antagonismo del recettore dell'endotelina con ambrisentan per il trattamento della sindrome epatorenale

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura relativa allo studio.
• Età ≥ 18 anni e ≤ 60 anni.
• Maschio o femmina non gravida e non in allattamento. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo confermato al momento dello screening e devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante tutto lo studio, come la contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale). , transdermico), contraccettivi ormonali a base di solo progestinico associati all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile, impiantabile), dispositivo intrauterino (IUD), sistema intrauterino di rilascio dell'ormone (IUS), occlusione bilaterale delle tube, partner vasectomizzato e astinenza sessuale e fino a quando un mese dopo aver completato il trattamento con il farmaco in studio. Nel caso della contraccezione ormonale, le donne avrebbero dovuto seguire un regime stabile per almeno tre mesi prima dell'arruolamento nello studio. Le donne non in età fertile includono le donne in post-menopausa (definite come aventi una storia di amenorrea da almeno un anno) o uno stato documentato di sterilità chirurgica (isterectomia, ovariectomia bilaterale, legatura delle tube/salpingectomia). Gli uomini devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace (ad esempio preservativo + diaframma/gel o schiuma spermicida o vasectomia) e non devono donare lo sperma durante lo studio. Gli uomini sono considerati fertili a partire dalla pubertà, ad eccezione di quelli con sterilità permanente secondaria a orchiectomia bilaterale.
• Cirrosi epatica mediante esame di laboratorio, storia clinica o biopsia.
• Storia dell'ascite.
• Aumento della creatinina sierica ≥ 0,3 mg/dl (26,5 µmol/L) rispetto a un valore ottenuto nei 7 giorni precedenti il ​​ricovero, OPPURE una creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dl (132,6 µmol/L) ed è ≥ 1,5 volte superiore al valore più recente e più basso ottenuto negli ultimi 3 mesi.
• Il soggetto ha completato 48 ore di sospensione dei diuretici e di espansione del volume plasmatico con albumina prima dell'inclusione nello studio (ad esempio, 1 g/kg per le prime 24 ore e non superare 100 g, seguito da 20-40 g nelle seconde 24 ore).
• Nessun miglioramento prolungato della funzionalità renale durante le 48 ore sia di sospensione del diuretico che di espansione del volume plasmatico con albumina, definita come diminuzione della creatinina sierica inferiore al 20% rispetto al valore iniziale.
• Trattamento programmato per la gestione della HRS costituito da terlipressina e concomitante albumina.

Criteri di esclusione:

• Creatinina sierica > 5 mg/dL (442 µmol/L) al termine delle 48 ore di sospensione del diuretico ed espansione del volume plasmatico con il periodo di albumina.
• Pressione arteriosa media (MAP) < 60 mmHg.
• Paracentesi di grande volume (LVP) nei 3 giorni precedenti lo screening.
• Sepsi, infezione batterica non controllata o terapia antinfettiva inferiore a 2 giorni per infezione batterica documentata o sospetta.
• Bilirubina totale > 8 mg/dL (137 µmol/L).
• Sodio sierico < 130 mmol/L.
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≥ 3,5.
• Proteinuria ≥ 500 mg/dl.
• Microematuria > 50 globuli rossi per campo ad alta potenza.
• Modelli clinicamente significativi all'analisi delle urine, compresi modelli granulari.
• Anamnesi o evidenza di uropatia ostruttiva o malattia renale parenchimale all'ecografia o ad altre immagini.
• Soggetti con una storia recente di shock circolatorio definito come MAP < 60 mmHg nei 5 giorni precedenti lo screening che necessitano di vasopressori o soggetti che necessitano di supporto circolatorio con vasopressori durante lo screening.
• Soggetto che necessita di integrazione di ossigeno o ventilazione meccanica.
• Esposizione recente ad agenti nefrotossici o esposizione a mezzi di contrasto radiografici nelle 72 ore precedenti lo screening.
• Insufficienza/lesione epatica acuta sovrapposta dovuta a fattori diversi dall'alcol, tra cui epatite virale acuta, farmaci, farmaci (ad es. paracetamolo) o altre tossine (ad es. avvelenamento da funghi [Amanita]).
• Grave malattia cardiovascolare, inclusa, ma non limitata a, angina instabile, edema polmonare, insufficienza cardiaca congestizia (NYHA ≥ II) o malattia vascolare periferica sintomatica persistente, infarto miocardico o angina cronica stabile negli ultimi 12 mesi o qualsiasi altra malattia cardiovascolare giudicato grave dall'investigatore.
• Il soggetto ha una storia di shunt portosistemico intraepatico transgiugulare (TIPS).
• Soggetti con sanguinamento acuto da varici al momento dello screening che possono essere sottoposti a TIPS preventiva o che si prevede di essere trattati con terlipressina.
• Terapia sostitutiva renale (RRT) attuale o recente entro 30 giorni dall'arruolamento o previsione di RRT nei successivi 3 giorni dopo lo screening.
• Carcinoma epatocellulare (HCC) oltre i criteri di Milano o altri tumori maligni che incidono sulla sopravvivenza oltre i 6 mesi.
• Partecipazione a uno studio su un prodotto o dispositivo medico sperimentale negli ultimi 30 giorni precedenti lo screening.
• Encefalopatia epatica con grado III o IV di West Haven.
• Trattamento attuale o recente (30 giorni prima dell'arruolamento) con antagonisti dei recettori dell'endotelina, incluso ambrisentan. Possono essere arruolati soggetti che ricevono midodrine e/o octreotide. Il trattamento con midodrina e octreotide deve essere interrotto prima dell'arruolamento.
• Aspettativa di vita stimata inferiore a 3 giorni.
• Allergia o sensibilità nota all'ambrisentan o al glicole propilenico.
• Storia della fibrosi polmonare idiopatica.
• Il soggetto non è in grado o non è disposto a seguire le istruzioni o a rispettare le procedure dello studio.