Lågdos Sirolimus för att öka den hematopoetiska funktionen hos patienter med RUNX1 familjär trombocytstörning

Inklusionskriterier:

• Deltagarna har lämnat undertecknat, informerat samtycke innan några studiespecifika procedurer påbörjas
• Ålder ≥18 år vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket
• Bekräftad P/LP germline RUNX1-variant per ClinGen Myeloid Malignancy Variant Curation Expert Panel (MM-VCEP) RUNX1-specifika variantkurationsregler80
• Deltagarna måste vara villiga att ge benmärgsprov vid tidpunkten för screening och i slutet av behandlingen med sirolimus
• Trombocytantal på ≥50 000/µL
• Tillräcklig njurfunktion: uppskattad glomerulär filtrationshastighet baserat på beräkning av modifiering av diet vid njursjukdom (MDRD), >30 ml/min/1,73 m2
• Adekvat leverfunktion: aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) <3 × övre normalgräns (ULN) och total bilirubin <1,5 × ULN
• Adekvat hjärtfunktion: vänsterkammars ejektionsfraktion >50 %

Exklusions kriterier:

• Känd allergi mot sirolimus
• Historik av lymfom eller andra hematologiska maligniteter
• Okontrollerad blödning
• Alla tidigare diagnoser av myelodysplastiskt syndrom eller annan hematologisk malignitet med hjälp av International Working Groups kriterier
• Tidigare behandling med sirolimus eller en rapalog, mTOR-hämmare eller B-cellsutarmande terapi inom 28 dagar före studiedag 1
• Behandling med starka hämmare av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4; t.ex. ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, erytromycin, telitromycin och klaritromycin), starka inducerare av CYP3A4 (t.ex. rifampin och rifabutin), andra läkemedel som kan öka siregolimus-koncentrationen i blodet (t.ex. bromokriptin, cimetidin, cisaprid, klotrimazol, danazol, diltiazem, flukonazol, letermovir, proteashämmare [t.ex. ritonavir, indinavir, boceprevir och telaprevir], metoklopramid, nikardipin, troleandomycin, och verapamil-läkemedel som kan minska blodkoncentrationen (andra läkemedel i blodet). t.ex. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifapentin, johannesört [Hypericum perforatum]), eller läkemedel med blodkoncentrationer som kan öka (t.ex. verapamil) inom 7 dagar före studiedag 1
• Användning av cannabidiol, som kan öka blodnivåerna av sirolimus, inom 7 dagar före studiedag 1
• Hjärtinfarkt inom 6 månader före studiedag 1, kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association > klass II)
• Totalkolesterol >300 mg/dL eller triglycerid >400 mg/dL
• Arteriell trombos (t.ex. stroke eller övergående ischemisk attack) inom 6 månader före studiedag 1
• Infektion som kräver intravenös anti-infektionsbehandling inom 1 vecka efter studiedag 1
• Levande vacciner (t.ex. mässling, påssjuka, röda hund, oral polio, BCG, gula febern, varicella och TY21a tyfus) inom 28 dagar före studiedag 1
• Känd diagnos av kronisk virusinfektion (t.ex. hepatit B eller C eller HIV och Epstein-Barr) eller tuberkulos
• Kvinnor som är gravida, kan bli gravida eller som ammar