Nízká dávka sirolimu ke zvýšení hematopoetické funkce u pacientů s RUNX1 familiární poruchou krevních destiček

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci poskytli podepsaný informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli postupů specifických pro studii
• Věk ≥18 let v době podpisu informovaného souhlasu
• Potvrzená P/LP zárodečná varianta RUNX1 na ClinGen Myeloidní malignita Variant Curation Expert Panel (MM-VCEP) Pravidla kurátorství specifické varianty RUNX180
• Účastníci musí být ochotni poskytnout vzorek kostní dřeně v době screeningu a na konci léčby sirolimem
• Počet krevních destiček ≥50 000/µL
• Adekvátní funkce ledvin: odhadovaná rychlost glomerulární filtrace na základě výpočtu modifikace diety při onemocnění ledvin (MDRD), >30 ml/min/1,73 m2
• Přiměřená jaterní funkce: aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) <3 × horní hranice normy (ULN) a celkový bilirubin <1,5 × ULN
• Přiměřená srdeční funkce: ejekční frakce levé komory > 50 %

Kritéria vyloučení:

• Známá alergie na sirolimus
• Anamnéza lymfomu nebo jiných hematologických malignit
• Nekontrolované krvácení
• Jakákoli předchozí diagnóza myelodysplastického syndromu nebo jiné hematologické malignity podle kritérií Mezinárodní pracovní skupiny
• Předchozí léčba sirolimem nebo rapalogem, inhibitorem mTOR nebo terapií deplecí B-buněk během 28 dnů před 1. dnem studie
• Léčba silnými inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4; např. ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, erythromycin, telithromycin a klarithromycin), silnými induktory CYP3A4 (např. bromokriptin, cimetidin, cisaprid, klotrimazol, danazol, diltiazem, flukonazol, letermovir, inhibitory proteázy [např. ritonavir, indinavir, boceprevir a telaprevir], metoklopramid, nikardipin, troleandomycin a verapamil, které mohou snížit koncentraci siromu v krvi, další léky např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifapentin, třezalka tečkovaná [Hypericum perforatum]) nebo léky s koncentracemi v krvi, které by se mohly zvýšit (např. verapamil) během 7 dnů před 1. dnem studie
• Použití kanabidiolu, který může zvýšit hladiny sirolimu v krvi, během 7 dnů před 1. dnem studie
• Infarkt myokardu během 6 měsíců před 1. dnem studie, městnavé srdeční selhání (New York Heart Association > třída II)
• Celkový cholesterol > 300 mg/dl nebo triglyceridy > 400 mg/dl
• Arteriální trombóza (např. mrtvice nebo tranzitorní ischemická ataka) během 6 měsíců před 1. dnem studie
• Infekce vyžadující intravenózní protiinfekční léčbu do 1 týdne od 1. dne studie
• Živé vakcíny (např. spalničky, příušnice, zarděnky, orální obrna, BCG, žlutá zimnice, plané neštovice a tyfus TY21a) během 28 dnů před 1. dnem studie
• Známá diagnóza chronické virové infekce (např. hepatitida B nebo C nebo HIV a Epstein-Barrové) nebo tuberkulóza
• Ženy, které jsou těhotné, mohou otěhotnět nebo kojící ženy