Niedrig dosiertes Sirolimus zur Steigerung der hämatopoetischen Funktion bei Patienten mit familiärer Thrombozytenstörung RUNX1

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer haben vor Beginn studienspezifischer Verfahren eine unterschriebene Einverständniserklärung abgegeben
• Zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt
• Bestätigte P/LP-Keimbahn-RUNX1-Variante gemäß den RUNX1-spezifischen Varianten-Kurationsregeln des ClinGen Myeloid Malignancy Variant Curation Expert Panel (MM-VCEP)80
• Die Teilnehmer müssen bereit sein, zum Zeitpunkt des Screenings und am Ende der Behandlung mit Sirolimus eine Knochenmarkprobe abzugeben
• Thrombozytenzahl von ≥50.000/µL
• Angemessene Nierenfunktion: geschätzte glomeruläre Filtrationsrate basierend auf der Berechnung der Ernährungsumstellung bei Nierenerkrankungen (MDRD), >30 ml/min/1,73 m2
• Ausreichende Leberfunktion: Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) <3 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Gesamtbilirubin <1,5 × ULN
• Ausreichende Herzfunktion: linksventrikuläre Ejektionsfraktion >50 %

Ausschlusskriterien:

• Bekannte Allergie gegen Sirolimus
• Vorgeschichte von Lymphomen oder anderen hämatologischen Malignomen
• Unkontrollierte Blutung
• Jede frühere Diagnose eines myelodysplastischen Syndroms oder einer anderen hämatologischen Malignität gemäß den Kriterien der Internationalen Arbeitsgruppe
• Vorherige Behandlung mit Sirolimus oder einem Rapalog, mTOR-Inhibitor oder einer B-Zell-depletierenden Therapie innerhalb von 28 Tagen vor Studientag 1
• Behandlung mit starken Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4; z. B. Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Erythromycin, Telithromycin und Clarithromycin), starken Induktoren von CYP3A4 (z. B. Rifampin und Rifabutin) und anderen Arzneimitteln, die die Sirolimus-Blutkonzentration erhöhen können (z. B. Bromocriptin, Cimetidin, Cisaprid, Clotrimazol, Danazol, Diltiazem, Fluconazol, Letermovir, Proteaseinhibitoren [z. B. Ritonavir, Indinavir, Boceprevir und Telaprevir], Metoclopramid, Nicardipin, Troleandomycin und Verapamil), andere Arzneimittel, die die Sirolimus-Blutkonzentration senken können ( B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifapentin, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) oder Arzneimittel mit Blutkonzentrationen, die innerhalb von 7 Tagen vor Studientag 1 ansteigen könnten (z. B. Verapamil).
• Verwendung von Cannabidiol, das den Blutspiegel von Sirolimus erhöhen kann, innerhalb von 7 Tagen vor Studientag 1
• Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Studientag 1, Herzinsuffizienz (New York Heart Association > Klasse II)
• Gesamtcholesterin >300 mg/dl oder Triglycerid >400 mg/dl
• Arterielle Thrombose (z. B. Schlaganfall oder vorübergehender ischämischer Anfall) innerhalb von 6 Monaten vor Studientag 1
• Infektion, die eine intravenöse antiinfektiöse Behandlung innerhalb einer Woche nach Studientag 1 erfordert
• Lebendimpfstoffe (z. B. Masern, Mumps, Röteln, orale Polio, BCG, Gelbfieber, Varizellen und Typhus TY21a) innerhalb von 28 Tagen vor Studientag 1
• Bekannte Diagnose einer chronischen Virusinfektion (z. B. Hepatitis B oder C oder HIV und Epstein-Barr) oder Tuberkulose
• Frauen, die schwanger sind, schwanger werden können oder stillen