Studie av AZD0754 hos deltagare med metastaserad prostatacancer (APOLLO)

Inklusionskriterier:

Ålder

1. Deltagaren måste vara 18 år eller äldre vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke.

   Typ av deltagare och sjukdomsegenskaper

2. Deltagare med:

   1. En histologiskt bekräftad diagnos av metastaserande adenokarcinom i prostatan utan känd neuroendokrin differentiering eller småcelliga egenskaper.
   2. Kastrationsresistent prostatacancer definierad av sjukdomsprogression trots kastrering genom orkiektomi eller pågående luteiniserande hormonfrisättande hormonanalog. Deltagare som får medicinsk kastrationsbehandling med gonadotropinfrisättande hormonanaloger bör fortsätta denna behandling under studien.
   3. Mätbar PSA >/=1 ng/mL OCH
   4. Bevis på progression inom 6 månader före screening enligt något av följande:

   (i) Radiografisk sjukdomsprogression i mjuk vävnad baserat på responsutvärderingskriterier i solida tumörer Version 1.1 kriterier med eller utan PSA-progression enligt Prostate Cancer Working Group Criteria 3 (PCWG3) (ii) Radiografisk sjukdomsprogression i ben definierat som utseendet på 2 eller fler nya benskador på benskanning enligt arbetsgruppskriterier 3 för prostatacancer (PCWG3).

3. Deltagaren har tidigare erhållit en NHA (dvs. abirateron, enzalutamid, apalutamid, darolutamid) och taxan som en del av sin behandling för prostatacancer (oavsett om det är före eller i den metastaserande kastrationsresistenta miljön) eller är inte berättigad till eller vägrar taxaner.
4. För deltagare med HRR-bristsjukdom eller bröstcancergenmuterad sjukdom måste sjukdomen också ha fått en PARP-hämmare eller vara intolerant mot denna terapi.
5. För deltagare som har hög mikrosatellitinstabilitet eller bristfällig DNA-felmatchningsreparation måste de också ha fått minst en linje med checkpoint-hämmare (dvs. pembrolizumab), inte vara berättigade till eller vara intoleranta mot behandling enligt NCCN eller lokala behandlingsriktlinjer.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1 före aferes.
7. Minsta förväntade livslängd på > 12 veckor före aferes enligt utredarens uppfattning
8. Tillräcklig organ- och märgfunktion.
9. Samtycke och tillhandahållande av tumörmaterial för att bedöma STEAP2-uttryck och andra korrelativa biomarkörer retrospektivt med biopsier före och efter behandling. Färska baslinjebiopsier och biopsier under behandling krävs såvida dessa inte bedöms som medicinskt omöjliga. Om deltagaren inte kan genomgå ny biopsi, kommer ett arkivtumörprov att krävas (åldern för biopsi kan inte vara högre än 10 år).

Exklusions kriterier:

1. Deltagare som väger mindre än 42 kg
2. En annan primär malignitet i anamnesen förutom malignitet behandlad med kurativ avsikt utan känd aktiv sjukdom (≥ 2 år) före den första dosen av studieintervention och med låg potentiell risk för återfall. Sådana undantag inkluderar icke-melanomcancer i huden som har genomgått botande behandling eller adekvat behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom.
3. Deltagare med kända hjärnmetastaser.
4. Tidigare solid organtransplantation.

5. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive men inte begränsat till inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit, Crohns sjukdom], divertikulit, systemisk lupus erythematosus, Wegeners syndrom, myasthenia gravis, Graves sjukdom, reumatoid artrit, hypofysim, uiveitt pneumonit, autoimmun nefrit eller nefropati, etc). Följande är undantag från detta kriterium:

   1. Deltagare med vitiligo eller autoimmun alopeci.
   2. Deltagare med autoimmun hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto tyreoidit) stabila på hormonersättning.
   3. Varje kronisk inflammatorisk eller autoimmun hudtillstånd som inte kräver systemisk terapi.
   4. Deltagare utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas, men endast efter samråd med Sponsorn.
   5. Deltagare med celiaki kontrollerad av enbart diet.
6. Stroke, intrakraniell blödning eller anfall inom 6 månader efter aferes.
7. Hjärtarytmier, (såsom multifokala prematura ventrikulära kontraktioner, bigeminy, trigeminy, ventrikulär takykardi), som är symtomatiska eller kräver behandling (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad 3) såvida de inte kontrolleras av pacemaker (diskussion krävs med studieläkaren) ; symtomatisk eller okontrollerad förmaksflimmer trots behandling, eller asymtomatisk ihållande ventrikulär takykardi.

8. Utredarens bedömning av ett eller flera av följande:

   1. Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall > 470 ms, erhållet från tredubbla elektrokardiogram (EKG) utförda vid screening.
   2. Historik med QT-förlängning i samband med andra mediciner som krävde utsättning av den medicinen, eller någon pågående samtidig medicinering som är känd för att förlänga QT-intervallet.
   3. Medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år hos första gradens släktingar.
9. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv känd infektion, kardiomyopati oavsett etiologi, symtomatisk kronisk hjärtsvikt definierad av New York Heart Association klass ≥ 3), interstitiell lungsjukdom, okontrollerad hypertoni, okontrollerad diabetes mellitus, instabil angina pectoris , historia av hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna före aferes.
10. Aktiv, okontrollerad epilepsi. Deltagare utan aktiv/okontrollerad epilepsi under de senaste 5 åren kan inkluderas.
11. Ihållande toxicitet (CTCAE Grade ≥ 2) orsakad av tidigare anticancerterapi, exklusive alopeci. Deltagare med irreversibel toxicitet som rimligen inte förväntas förvärras av studieintervention kan inkluderas (t.ex. hörselnedsättning) efter samråd med studieläkaren eller medicinsk monitor. Deltagare med grad 2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren eller medicinsk monitor.
12. Seropositiv för humant immunbristvirus (HIV).
13. Aktiv hepatit C-infektion (HCV). Deltagare som testar positivt för HCV-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.

14. Deltagare med hepatit B-virus (HBV) kan inkluderas under följande omständigheter:

    1. Negativ för hepatit B-ytantigen (HbsAg) och positiv för anti-HBc-antikropp
    2. Positiv för HbsAg, men har i > 6 månader haft normala transaminaser och HBV-DNA-nivåer mellan 0 - 2000 IE/mL (inaktivt bärartillstånd) och villig att starta och upprätthålla antiviral behandling under åtminstone studiens varaktighet.
    3. HBV-DNA-nivåer > 2000 IE/ml men på profylaktisk antiviral behandling under de senaste 3 månaderna och kommer att bibehålla den antivirala behandlingen under studien.

15. Lokala krav för testning av infektionssjukdomar och uteslutningar av tillämpliga deltagare bör följas enligt lokala bestämmelser.

    Tidigare/Samtidig terapi

16. Deltagarna får inte få långverkande långverkande orala eller parenterala antikoagulantia eller trombolytiska medel i terapeutiska (i motsats till profylaktiska) ändamål från tidpunkten för informerat samtycke till 28 dagar efter infusion av AZD0754. Användning av kortverkande direkta orala antikoagulantia för terapeutiska och profylaktiska ändamål är tillåten.
17. Eventuella samtidiga läkemedel som är kända för att vara associerade med Torsades de Points inom 14 dagar före och 28 dagar efter AZD0754-infusion.

18. Fick följande:

    1. Stor operation inom 2 veckor före aferes, eller planerad större operation inom 4 veckor efter administrering av studiebehandlingen (Obs: deltagare med planerade kirurgiska ingrepp som ska utföras under lokalbedövning kan delta efter diskussion med sponsorn).
    2. Steroider (förutom inhalerade steroider) eller andra immunmodulatorer (inklusive interleukiner, interferoner och tymosiner) med systemisk terapeutisk dos och systemiska kortikosteroider i doser som överstiger 10 mg/dag av prednison eller motsvarande < 7 dagar före aferes.
19. Mottagande av den sista dosen av anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, riktad endokrinterapi, biologisk terapi, tumöremboli eller monoklonala antikroppar, undersökningsprodukt) inom 5 halveringstider eller ≤ 21 dagar (beroende på vilket som är kortast) före aferes. Strålbehandling inom 14 dagar. Men om strålportalen täckte ≤ 5 % av benmärgsreserven är deltagaren berättigad oavsett slutdatum för strålbehandlingen. Om tillräcklig tvätttid inte har inträffat på grund av schemat eller PK-egenskaperna hos ett medel, kommer en längre tvättperiod att krävas, enligt överenskommelse mellan AstraZeneca och utredaren.

20. Eventuell samtidig anticancerbehandling med följande undantag:

    1. Protokolldefinierat LDC
    2. Hormonbehandling för icke cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonbehandling)
    3. Behandling med androgenbristning med en luteiniserande hormonersättningshormonagonist/antagonist krävs vid behov för att bibehålla testosteronnivån i kastrationsintervallet (nivåer < 50 ng/dL) och bör fortsätta (om inte bilateral orkiektomi) under hela studien. Efter aferes är överbryggningsterapi tillåten (om så krävs) enligt beskrivningen i avsnitt 6.1.2

21. Deltagarna ska inte ha fått några levande vacciner inom 30 dagar före aferes. Deltagare kan få vaccin mot coronavirus (COVID)-19, efter utredarens gottfinnande, efter en nytta/riskbedömning för den enskilda deltagaren och i enlighet med lokala regler och föreskrifter och vaccinationsriktlinjer. Obs: Om ett covid-19-vaccin administreras bör det helst göras minst en vecka före LDC eller efter avslutad DLT-period.

    Tidigare/Samtidig klinisk studieerfarenhet

22. Tidigare behandling med en CAR-T-terapi riktad mot något mål eller någon terapi som är inriktad på STEAP2.
23. Deltagare med en känd livshotande allergi, överkänslighet eller intolerans mot AZD0754 eller något av produktens hjälpämnen, inklusive dimetylsulfoxid.