Studie zu AZD0754 bei Teilnehmern mit metastasiertem Prostatakrebs (APOLLO)

Einschlusskriterien:

Alter

1. Der Teilnehmer muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sein.

   Art des Teilnehmers und Krankheitsmerkmale

2. Teilnehmer mit:

   1. Eine histologisch bestätigte Diagnose eines metastasierten Adenokarzinoms der Prostata ohne bekannte neuroendokrine Differenzierung oder kleinzellige Merkmale.
   2. Kastrationsresistenter Prostatakrebs, definiert als Krankheitsprogression trotz Kastration durch Orchiektomie oder fortlaufendes luteinisierendes Hormon-Releasing-Hormon-Analogon. Teilnehmer, die eine medizinische Kastrationstherapie mit Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analoga erhalten, sollten diese Behandlung während der Studie fortsetzen.
   3. Messbarer PSA >/=1 ng/ml UND
   4. Nachweis einer Progression innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening gemäß einem der folgenden Punkte:

   (i) Röntgenologischer Krankheitsverlauf im Weichgewebe basierend auf den Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 mit oder ohne PSA-Progression gemäß Kriterien 3 der Prostatakrebs-Arbeitsgruppe (PCWG3) (ii) Radiologischer Krankheitsverlauf im Knochen, definiert als das Auftreten von 2 oder mehr neue Knochenläsionen im Knochenscan gemäß Kriterien 3 der Prostatakrebs-Arbeitsgruppe (PCWG3).

3. Der Teilnehmer hat im Rahmen seiner Behandlung von Prostatakrebs zuvor ein NHA (z. B. Abirateron, Enzalutamid, Apalutamid, Darolutamid) und Taxan erhalten (sei es vor oder im metastasierten kastrationsresistenten Zustand) oder hat keinen Anspruch auf Taxane oder lehnt diese ab.
4. Bei Teilnehmerinnen mit einer HRR-Mangelerkrankung oder einer Brustkrebs-Gen-mutierten Erkrankung muss diese Erkrankung auch einen PARP-Hemmer erhalten haben oder diese Therapie nicht vertragen.
5. Teilnehmer mit hoher Mikrosatelliteninstabilität oder mangelhafter DNA-Mismatch-Reparatur müssen außerdem mindestens eine Reihe von Checkpoint-Inhibitoren (z. B. Pembrolizumab) erhalten haben, für eine Therapie gemäß NCCN oder lokalen Behandlungsrichtlinien nicht geeignet sein oder diese nicht vertragen.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 vor der Apherese.
7. Mindestlebenserwartung von > 12 Wochen vor der Apherese nach Ansicht des Prüfarztes
8. Ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion.
9. Einwilligung und Bereitstellung von Tumormaterial zur retrospektiven Beurteilung der STEAP2-Expression und anderer korrelativer Biomarker anhand von Biopsien vor und nach der Behandlung. Frische Biopsien zu Studienbeginn und während der Behandlung sind erforderlich, es sei denn, diese werden als medizinisch nicht durchführbar erachtet. Wenn der Teilnehmer nicht in der Lage ist, sich einer neuen Biopsie zu unterziehen, ist eine archivierte Tumorprobe erforderlich (das Alter der Biopsie darf nicht älter als 10 Jahre sein).

Ausschlusskriterien:

1. Teilnehmer mit einem Gewicht unter 42 kg
2. Anamnese eines anderen primären Malignoms mit Ausnahme eines Malignoms, das mit kurativer Absicht behandelt wurde, ohne bekannte aktive Erkrankung (≥ 2 Jahre) vor der ersten Dosis der Studienintervention und mit geringem potenziellem Risiko für ein Wiederauftreten. Zu diesen Ausnahmen zählen Nicht-Melanom-Hautkrebs, der einer kurativen Therapie unterzogen wurde, oder ein ausreichend behandeltes Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
3. Teilnehmer mit bekannten Hirnmetastasen.
4. Vorherige Organtransplantation.

5. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmun- oder Entzündungserkrankungen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf entzündliche Darmerkrankungen [z. B. Kolitis, Morbus Crohn], Divertikulitis, systemischer Lupus erythematodes, Wegener-Syndrom, Myasthenia gravis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis, Autoimmunerkrankungen Pneumonitis, Autoimmunnephritis oder Nephropathie usw.). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   1. Teilnehmer mit Vitiligo oder autoimmuner Alopezie.
   2. Teilnehmer mit autoimmuner Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Thyreoiditis), die unter Hormonersatz stabil ist.
   3. Jede chronisch entzündliche oder autoimmune Hauterkrankung, die keiner systemischen Therapie bedarf.
   4. Teilnehmer ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können einbezogen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Sponsor.
   5. Teilnehmer mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden.
6. Schlaganfall, intrakranielle Blutung oder Krampfanfall innerhalb von 6 Monaten nach der Apherese.
7. Herzrhythmusstörungen (z. B. multifokale vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen, Bigeminie, Trigeminie, ventrikuläre Tachykardie), die symptomatisch sind oder eine Behandlung erfordern (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad 3), sofern sie nicht durch einen Herzschrittmacher kontrolliert werden (Besprechung mit dem Studienarzt erforderlich) ; symptomatisches oder unkontrolliertes Vorhofflimmern trotz Behandlung oder asymptomatische anhaltende ventrikuläre Tachykardie.

8. Beurteilung eines oder mehrerer der folgenden Punkte durch den Ermittler:

   1. Mittleres korrigiertes QT-Intervall im Ruhezustand > 470 ms, ermittelt aus dreifachen Elektrokardiogrammen (EKGs), die beim Screening durchgeführt wurden.
   2. Vorgeschichte einer QT-Verlängerung im Zusammenhang mit anderen Medikamenten, die ein Absetzen dieses Medikaments erforderten, oder einer aktuellen Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängert.
   3. Angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades.
9. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive bekannte Infektion, Kardiomyopathie jeglicher Ätiologie, symptomatische Herzinsuffizienz gemäß Klasse ≥ 3 der New York Heart Association, interstitielle Lungenerkrankung, unkontrollierter Bluthochdruck, unkontrollierter Diabetes mellitus, instabile Angina pectoris , Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb der letzten 6 Monate vor der Apherese.
10. Aktive, unkontrollierte Epilepsie. Teilnehmer ohne aktive/unkontrollierte Epilepsie in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden.
11. Anhaltende Toxizitäten (CTCAE-Grad ≥ 2), die durch eine frühere Krebstherapie verursacht wurden, ausgenommen Alopezie. Teilnehmer mit irreversiblen Toxizitäten, von denen vernünftigerweise nicht zu erwarten ist, dass sie durch Studieninterventionen verschlimmert werden, können nach Rücksprache mit dem Studienarzt oder dem medizinischen Monitor eingeschlossen werden (z. B. Hörverlust). Teilnehmer mit Neuropathie Grad 2 werden von Fall zu Fall nach Rücksprache mit dem Studienarzt oder dem medizinischen Monitor beurteilt.
12. Seropositiv für das humane Immundefizienzvirus (HIV).
13. Aktive Hepatitis-C-Infektion (HCV). Teilnehmer, die positiv auf HCV-Antikörper getestet wurden, sind nur teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ für HCV-RNA ist.

14. Teilnehmer mit Hepatitis-B-Virus (HBV) können unter folgenden Umständen aufgenommen werden:

    1. Negativ für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg) und positiv für Anti-HBc-Antikörper
    2. Positiv für HbsAg, aber seit > 6 Monaten normale Transaminasen und HBV-DNA-Werte zwischen 0 und 2000 IU/ml (inaktiver Trägerzustand) und bereit, eine antivirale Behandlung zu beginnen und mindestens für die Dauer der Studie aufrechtzuerhalten.
    3. HBV-DNA-Spiegel > 2000 IE/ml, aber in den letzten 3 Monaten unter prophylaktischer antiviraler Behandlung und werden die antivirale Behandlung während der Studie beibehalten.

15. Lokale Anforderungen für Tests auf Infektionskrankheiten und Ausschlüsse entsprechender Teilnehmer sollten gemäß den örtlichen Vorschriften befolgt werden.

    Vorherige/begleitende Therapie

16. Ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 28 Tage nach der Infusion von AZD0754 dürfen die Teilnehmer zu therapeutischen (im Gegensatz zu prophylaktischen) Zwecken keine langwirksamen oralen oder parenteralen Antikoagulanzien oder Thrombolytika in voller Dosis erhalten. Die Verwendung kurzwirksamer direkter oraler Antikoagulanzien zu therapeutischen und prophylaktischen Zwecken ist zulässig.
17. Alle Begleitmedikamente, von denen bekannt ist, dass sie mit Torsades de Points in Zusammenhang stehen, innerhalb von 14 Tagen vor und 28 Tagen nach der AZD0754-Infusion.

18. Folgendes erhalten:

    1. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor der Apherese oder geplante größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Verabreichung der Studienbehandlung (Hinweis: Teilnehmer mit geplanten chirurgischen Eingriffen, die unter örtlicher Betäubung durchgeführt werden sollen, können nach Rücksprache mit dem Sponsor teilnehmen).
    2. Steroide (außer inhalative Steroide) oder andere Immunmodulatoren (einschließlich Interleukine, Interferone und Thymosine) in systemischer therapeutischer Dosis und systemische Kortikosteroide in Dosen über 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent < 7 Tage vor der Apherese.
19. Erhalt der letzten Dosis einer Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, gezielte endokrine Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisierung oder monoklonale Antikörper, Prüfpräparat) innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder ≤ 21 Tagen (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor der Apherese. Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen. Wenn das Strahlenportal jedoch ≤ 5 % der Knochenmarkreserve abdeckt, ist der Teilnehmer unabhängig vom Enddatum der Strahlentherapie teilnahmeberechtigt. Wenn aufgrund des Zeitplans oder der PK-Eigenschaften eines Wirkstoffs keine ausreichende Auswaschzeit erreicht wurde, ist eine längere Auswaschzeit erforderlich, wie zwischen AstraZeneca und dem Prüfarzt vereinbart.

20. Jede gleichzeitige Krebsbehandlung mit den folgenden Ausnahmen:

    1. Protokolldefiniertes LDC
    2. Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie)
    3. Bei Bedarf ist eine Androgenentzugstherapie mit einem Ersatzhormonagonisten/-antagonisten des luteinisierenden Hormons erforderlich, um den Testosteronspiegel im Kastrationsbereich (Spiegel < 50 ng/dl) zu halten, und sollte während der gesamten Studie fortgesetzt werden (außer bei bilateraler Orchiektomie). Nach der Apherese ist eine Überbrückungstherapie zulässig (falls erforderlich), wie in Abschnitt 6.1.2 beschrieben

21. Die Teilnehmer sollten innerhalb von 30 Tagen vor der Apherese keine Lebendimpfstoffe erhalten haben. Teilnehmer können nach Ermessen des Prüfers, nach einer Nutzen-Risiko-Bewertung für den einzelnen Teilnehmer und in Übereinstimmung mit den örtlichen Vorschriften und Impfrichtlinien Impfungen gegen das Coronavirus (COVID)-19 erhalten. Hinweis: Wenn ein COVID-19-Impfstoff verabreicht wird, sollte dies idealerweise mindestens eine Woche vor LDC oder nach Abschluss der DLT-Periode erfolgen.

    Vorherige/gleichzeitige klinische Studienerfahrung

22. Vorherige Behandlung mit einer auf ein beliebiges Ziel gerichteten CAR-T-Therapie oder einer auf STEAP2 ausgerichteten Therapie.
23. Teilnehmer mit einer bekannten lebensbedrohlichen Allergie, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber AZD0754 oder einem der sonstigen Bestandteile des Produkts, einschließlich Dimethylsulfoxid.