Undersøgelse af AZD0754 hos deltagere med metastatisk prostatakræft (APOLLO)

Inklusionskriterier:

Alder

1. Deltageren skal være 18 år eller ældre på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring.

   Type deltager og sygdomskarakteristika

2. Deltagere med:

   1. En histologisk bekræftet diagnose af metastatisk adenocarcinom i prostata uden kendt neuroendokrin differentiering eller småcellede træk.
   2. Kastrationsresistent prostatacancer som defineret ved sygdomsprogression på trods af kastration ved orkiektomi eller igangværende luteiniserende hormon-frigivende hormonanalog. Deltagere, der modtager medicinsk kastrationsbehandling med gonadotropinfrigivende hormonanaloger, bør fortsætte denne behandling under undersøgelsen.
   3. Målbar PSA >/=1 ng/mL OG
   4. Bevis på progression inden for 6 måneder før screening i henhold til en af ​​følgende:

   (i) Radiografisk sygdomsprogression i blødt væv baseret på responsevalueringskriterier i solide tumorer Version 1.1 kriterier med eller uden PSA-progression i henhold til Prostate Cancer Working Group Criteria 3 (PCWG3) (ii) Radiografisk sygdomsprogression i knogle defineret som udseendet af 2 eller flere nye knoglelæsioner på knoglescanning i henhold til Prostate Cancer Working Group Criteria 3 (PCWG3).

3. Deltageren har tidligere modtaget en NHA (dvs. abirateron, enzalutamid, apalutamid, darolutamid) og taxan som en del af deres behandling for prostatacancer (enten før eller i metastatisk kastrationsresistente omgivelser) eller være ude af stand til eller nægte taxaner.
4. For deltagere med HRR-mangelsygdom eller genmuteret sygdom i brystkræft skal deres sygdom også have modtaget en PARP-hæmmer eller være intolerant over for denne behandling.
5. For deltagere, der har høj mikrosatellit-ustabilitet eller mangelfuld DNA-mismatch-reparation, skal de også have modtaget mindst én linje af checkpoint-hæmmere (dvs. pembrolizumab), ikke være berettiget til eller være intolerante over for behandling i henhold til NCCN eller lokale behandlingsretningslinjer.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 før aferese.
7. Forventet minimumslevetid på > 12 uger før aferese efter investigators mening
8. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion.
9. Samtykke og tilvejebringelse af tumormateriale til at vurdere STEAP2-ekspression og andre korrelative biomarkører retrospektivt med biopsier før og efter behandling. Friske baseline-biopsier og biopsier under behandling er påkrævet, medmindre disse anses for medicinsk umulige. Hvis deltageren ikke er i stand til at gennemgå frisk biopsi, vil en arkivtumorprøve være påkrævet (alder for biopsi kan ikke være større end 10 år).

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagere med vægt under 42 kg
2. Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra malignitet behandlet med kurativ hensigt uden kendt aktiv sygdom (≥ 2 år) før den første dosis af undersøgelsesintervention og med lav potentiel risiko for recidiv. Sådanne undtagelser omfatter ikke-melanom cancer i huden, der har gennemgået helbredende behandling eller tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom.
3. Deltagere med kendte hjernemetastaser.
4. Forudgående solid organtransplantation.

5. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder, men ikke begrænset til, inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis, Crohns sygdom], diverticulitis, systemisk lupus erythematosus, Wegeners syndrom, myasthenia gravis, Graves' sygdom, reumatoid arthritis, hypofysitis, uvejs pneumonitis, autoimmun nefritis eller nefropati osv.). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   1. Deltagere med vitiligo eller autoimmun alopeci.
   2. Deltagere med autoimmun hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto thyroiditis) stabile på hormonudskiftning.
   3. Enhver kronisk inflammatorisk eller autoimmun hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi.
   4. Deltagere uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan medtages, men kun efter samråd med sponsoren.
   5. Deltagere med cøliaki kontrolleret af diæt alene.
6. Slagtilfælde, intrakraniel blødning eller anfald inden for 6 måneder efter aferese.
7. Hjertearytmier, (såsom multifokale præmature ventrikulære kontraktioner, bigeminy, trigeminy, ventrikulær takykardi), som er symptomatiske eller kræver behandling (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grade 3) medmindre kontrolleret af pacemaker (diskussion påkrævet med undersøgelseslægen) ; symptomatisk eller ukontrolleret atrieflimren trods behandling eller asymptomatisk vedvarende ventrikulær takykardi.

8. Efterforskerens vurdering af en eller flere af følgende:

   1. Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval > 470 ms, opnået fra tredobbelte elektrokardiogrammer (EKG'er) udført ved screening.
   2. Anamnese med QT-forlængelse forbundet med anden medicin, der krævede seponering af den pågældende medicin, eller enhver aktuel samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet.
   3. Medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge.
9. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv kendt infektion, kardiomyopati af enhver ætiologi, symptomatisk kongestiv hjertesvigt defineret af New York Heart Association klasse ≥ 3), interstitiel lungesygdom, ukontrolleret hypertension, ukontrolleret diabetes mellitus, ustabil angina pectoris , anamnese med myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder forud for aferese.
10. Aktiv, ukontrolleret epilepsi. Deltagere uden aktiv/ukontrolleret epilepsi inden for de sidste 5 år kan inkluderes.
11. Vedvarende toksicitet (CTCAE Grade ≥ 2) forårsaget af tidligere kræftbehandling, ekskl. alopeci. Deltagere med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af undersøgelsesintervention, kan inkluderes (f.eks. høretab) efter samråd med undersøgelseslægen eller medicinsk monitor. Deltagere med grad 2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen eller medicinsk monitor.
12. Seropositiv for human immundefektvirus (HIV).
13. Aktiv hepatitis C-infektion (HCV). Deltagere, der tester positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.

14. Deltagere med hepatitis B-virus (HBV) kan inkluderes under følgende omstændigheder:

    1. Negativ for hepatitis B overfladeantigen (HbsAg) og positiv for anti-HBc antistof
    2. Positiv for HbsAg, men har i > 6 måneder haft normale transaminaser og HBV DNA-niveauer mellem 0 - 2000 IE/mL (inaktiv bærertilstand) og villig til at starte og vedligeholde antiviral behandling i mindst hele undersøgelsens varighed.
    3. HBV-DNA-niveauer > 2000 IE/mL, men på profylaktisk antiviral behandling i de sidste 3 måneder og vil opretholde den antivirale behandling under undersøgelsen.

15. Lokale krav til testning for infektionssygdomme og udelukkelser af relevante deltagere bør følges i henhold til lokale regler.

    Forudgående/Samtidig terapi

16. Deltagerne får muligvis ikke fulddosis langtidsvirkende orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske (i modsætning til profylaktiske) formål fra tidspunktet for informeret samtykke til 28 dage efter infusion af AZD0754. Brug af korttidsvirkende direkte orale antikoagulantia til terapeutiske og profylaktiske formål er tilladt.
17. Enhver samtidig medicin, der vides at være forbundet med Torsades de Points inden for 14 dage før og 28 dage efter AZD0754-infusion.

18. Modtog følgende:

    1. Større operation inden for 2 uger før aferese eller planlagt større operation inden for 4 uger efter administration af undersøgelsesbehandlingen (Bemærk: Deltagere med planlagte kirurgiske indgreb, der skal udføres under lokalbedøvelse, kan deltage efter diskussion med sponsoren).
    2. Steroider (undtagen inhalerede steroider) eller andre immunmodulatorer (inklusive interleukiner, interferoner og thymosiner) med systemisk terapeutisk dosis og systemiske kortikosteroider i doser på over 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende < 7 dage før aferese.
19. Modtagelse af den sidste dosis anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering eller monoklonale antistoffer, forsøgsprodukt) inden for 5 halveringstider eller ≤ 21 dage (alt efter hvad der er kortest) før aferese. Strålebehandling inden for 14 dage. Men hvis stråleportalen dækkede ≤ 5 % af knoglemarvsreserven, er deltageren berettiget uanset slutdatoen for strålebehandlingen. Hvis der ikke er fundet tilstrækkelig udvaskningstid på grund af et middels tidsplan eller PK-egenskaber, vil en længere udvaskningsperiode være påkrævet, som aftalt mellem AstraZeneca og efterforskeren.

20. Enhver samtidig kræftbehandling med følgende undtagelser:

    1. Protokoldefineret LDC
    2. Hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonbehandling)
    3. Behandling med androgen deprivation med en luteiniserende hormonerstatningshormonagonist/antagonist er påkrævet, hvis det er nødvendigt for at opretholde testosteronniveauet i kastrationsområdet (niveauer < 50 ng/dL) og bør fortsættes (medmindre bilateral orkiektomi) under hele forsøget. Efter aferese er brobehandling tilladt (hvis påkrævet) som beskrevet i afsnit 6.1.2

21. Deltagerne bør ikke have modtaget nogen levende vacciner inden for 30 dage før aferese. Deltagere kan modtage coronavirus (COVID)-19-vacciner efter investigators skøn efter en fordel/risiko-evaluering for den enkelte deltager og i overensstemmelse med lokale regler og forskrifter og vaccinationsretningslinjer. Bemærk: Hvis en COVID-19-vaccine administreres, bør det ideelt set ske mindst en uge før LDC eller efter afslutning af DLT-perioden.

    Tidligere/samtidig klinisk undersøgelseserfaring

22. Forudgående behandling med en CAR-T-terapi rettet mod ethvert mål eller enhver terapi, der er målrettet mod STEAP2.
23. Deltagere med en kendt livstruende allergi, overfølsomhed eller intolerance over for AZD0754 eller et eller flere af hjælpestofferne i produktet, herunder dimethylsulfoxid.