Estudo de AZD0754 em participantes com câncer de próstata metastático (APOLLO)

Critério de inclusão:

Idade

1. O participante deve ter 18 anos ou mais no momento da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido.

   Tipo de participante e características da doença

2. Participantes com:

   1. Diagnóstico histologicamente confirmado de adenocarcinoma metastático da próstata sem diferenciação neuroendócrina conhecida ou características de pequenas células.
   2. Câncer de próstata resistente à castração, conforme definido pela progressão da doença, apesar da castração por orquiectomia ou análogo do hormônio liberador do hormônio luteinizante contínuo. Os participantes que recebem terapia médica de castração com análogos do hormônio liberador de gonadotrofina devem continuar este tratamento durante o estudo.
   3. PSA mensurável >/=1 ng/mL E
   4. Evidência de progressão nos 6 meses anteriores à triagem de acordo com um dos seguintes:

   (i) Progressão radiográfica da doença em tecidos moles com base nos critérios dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos Versão 1.1 com ou sem progressão de PSA de acordo com os Critérios 3 do Grupo de Trabalho do Câncer de Próstata (PCWG3) (ii) Progressão radiográfica da doença no osso definida como o aparecimento de 2 ou mais novas lesões ósseas na cintilografia óssea de acordo com os Critérios 3 do Grupo de Trabalho do Câncer de Próstata (PCWG3).

3. O participante recebeu anteriormente um NHA (ou seja, abiraterona, enzalutamida, apalutamida, darolutamida) e taxano como parte de seu tratamento para câncer de próstata (seja antes ou no cenário metastático resistente à castração) ou é inelegível ou recusa taxanos.
4. Para participantes com doença por deficiência de HRR ou doença com mutação no gene do câncer de mama, a doença também deve ter recebido um inibidor de PARP ou ser intolerante a esta terapia.
5. Para os participantes que apresentam alta instabilidade de microssatélites ou reparo deficiente de incompatibilidade de DNA, eles também devem ter recebido pelo menos uma linha de inibidores de checkpoint (ou seja, pembrolizumabe), não ser elegíveis ou ser intolerantes à terapia de acordo com a NCCN ou as diretrizes de tratamento locais.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 antes da aférese.
7. Expectativa de vida mínima de > 12 semanas antes da aférese na opinião do Investigador
8. Função adequada de órgãos e medula.
9. Consentimento e fornecimento de material tumoral para avaliar a expressão de STEAP2 e outros biomarcadores correlativos retrospectivamente com biópsias pré e pós-tratamento. Biópsias recentes de linha de base e durante o tratamento são necessárias, a menos que sejam consideradas clinicamente inviáveis. Se o participante não puder ser submetido a uma nova biópsia, uma amostra de arquivo do tumor será necessária (a idade da biópsia não pode ser superior a 10 anos).

Critério de exclusão:

1. Participantes com peso inferior a 42 kg
2. História de outra malignidade primária, exceto malignidade tratada com intenção curativa, sem doença ativa conhecida (≥ 2 anos) antes da primeira dose da intervenção do estudo e de baixo risco potencial de recorrência. Essas exceções incluem câncer de pele não melanoma que foi submetido a terapia curativa ou carcinoma in situ tratado adequadamente sem evidência de doença.
3. Participantes com metástases cerebrais conhecidas.
4. Transplante prévio de órgãos sólidos.

5. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo, entre outros, doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite, doença de Crohn], diverticulite, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Wegener, miastenia gravis, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, doença autoimune pneumonite, nefrite autoimune ou nefropatia, etc.). São exceções a este critério:

   1. Participantes com vitiligo ou alopecia autoimune.
   2. Participantes com hipotireoidismo autoimune (por exemplo, após tireoidite de Hashimoto) estáveis ​​com reposição hormonal.
   3. Qualquer condição cutânea inflamatória crônica ou autoimune que não requeira terapia sistêmica.
   4. Podem ser incluídos participantes sem doença ativa nos últimos 5 anos, mas somente após consulta ao Patrocinador.
   5. Participantes com doença celíaca controlada apenas com dieta.
6. Acidente vascular cerebral, hemorragia intracraniana ou convulsão dentro de 6 meses após a aférese.
7. Arritmias cardíacas (como contrações ventriculares prematuras multifocais, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular), que são sintomáticas ou requerem tratamento (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE] Grau 3), a menos que sejam controladas por marca-passo (é necessária discussão com o Médico do Estudo) ; fibrilação atrial sintomática ou não controlada apesar do tratamento, ou taquicardia ventricular sustentada assintomática.

8. Julgamento do investigador de um ou mais dos seguintes:

   1. Intervalo QT corrigido médio em repouso > 470 ms, obtido a partir de eletrocardiogramas (ECGs) em triplicado realizados na triagem.
   2. História de prolongamento do intervalo QT associado a outros medicamentos que exigiram a descontinuação desse medicamento, ou qualquer medicamento concomitante atual conhecido por prolongar o intervalo QT.
   3. Síndrome do QT longo congênita, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade em parentes de primeiro grau.
9. Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não se limitando a, infecção conhecida em curso ou ativa, cardiomiopatia de qualquer etiologia, insuficiência cardíaca congestiva sintomática definida pela classe ≥ 3 da New York Heart Association), doença pulmonar intersticial, hipertensão não controlada, diabetes mellitus não controlada, angina de peito instável , história de infarto do miocárdio nos últimos 6 meses antes da aférese.
10. Epilepsia ativa e não controlada. Podem ser incluídos participantes sem epilepsia ativa/não controlada nos últimos 5 anos.
11. Toxicidades persistentes (grau CTCAE ≥ 2) causadas por terapia anticâncer anterior, excluindo alopecia. Os participantes com toxicidade irreversível que não se espera que seja exacerbada pela intervenção do estudo podem ser incluídos (por exemplo, perda auditiva) após consulta com o Médico do Estudo ou Monitor Médico. Os participantes com neuropatia de Grau 2 serão avaliados caso a caso após consulta com o Médico do Estudo ou Monitor Médico.
12. Soropositivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
13. Infecção ativa por hepatite C (HCV). Os participantes com teste positivo para anticorpos do HCV são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV.

14. Os participantes com vírus da hepatite B (HBV) podem ser incluídos nas seguintes circunstâncias:

    1. Negativo para antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg) e positivo para anticorpo anti-HBc
    2. Positivo para HbsAg, mas por > 6 meses apresentou níveis normais de transaminases e DNA de HBV entre 0 - 2.000 UI/mL (estado de portador inativo) e disposto a iniciar e manter o tratamento antiviral pelo menos durante o estudo.
    3. Níveis de DNA de HBV > 2.000 UI/mL, mas em tratamento antiviral profilático nos últimos 3 meses e manterão o tratamento antiviral durante o estudo.

15. Os requisitos locais para testes de doenças infecciosas e exclusões de participantes aplicáveis ​​devem ser seguidos de acordo com os regulamentos locais.

    Terapia Prévia/Concomitante

16. Os participantes não podem receber anticoagulantes orais ou parenterais de ação prolongada em dose completa ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos (em oposição a profiláticos) desde o momento do consentimento informado até 28 dias após a infusão de AZD0754. É permitido o uso de anticoagulantes orais diretos de ação curta para fins terapêuticos e profiláticos.
17. Quaisquer medicamentos concomitantes conhecidos por estarem associados a Torsades de Points nos 14 dias anteriores e 28 dias após a infusão de AZD0754.

18. Recebeu o seguinte:

    1. Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas antes da aférese, ou cirurgia de grande porte planejada dentro de 4 semanas após a administração do tratamento do estudo (Nota: participantes com procedimentos cirúrgicos planejados a serem realizados sob anestesia local podem participar após discussão com o Patrocinador).
    2. Esteróides (exceto esteróides inalados) ou outros imunomoduladores (incluindo interleucinas, interferons e timosinas) em dose terapêutica sistêmica e corticosteróides sistêmicos em doses superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente <7 dias antes da aférese.
19. Recebimento da última dose de terapia anticâncer (quimioterapia, imunoterapia, terapia direcionada à terapia endócrina, terapia biológica, embolização tumoral ou anticorpos monoclonais, produto sob investigação) dentro de 5 meias-vidas ou ≤ 21 dias (o que for mais curto) antes da aférese. Radioterapia em 14 dias. Porém, se o portal de radiação cobriu ≤ 5% da reserva de medula óssea, o participante é elegível independentemente da data de término da radioterapia. Se não tiver ocorrido tempo de eliminação suficiente devido ao cronograma ou às propriedades PK de um agente, será necessário um período de eliminação mais longo, conforme acordado entre a AstraZeneca e o Investigador.

20. Qualquer tratamento anticâncer concomitante com as seguintes exceções:

    1. LDC definido por protocolo
    2. Terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal)
    3. A terapia de privação androgênica com um agonista/antagonista do hormônio luteinizante é necessária, se necessário, para manter o nível de testosterona na faixa de castração (níveis < 50 ng/dL) e deve ser continuada (a menos que seja orquiectomia bilateral) durante todo o estudo. Após a aférese, a terapia de ponte é permitida (se necessária), conforme descrito na Seção 6.1.2

21. Os participantes não deveriam ter recebido nenhuma vacina viva nos 30 dias anteriores à aférese. Os participantes podem receber vacinas contra o coronavírus (COVID)-19, a critério do Investigador, após uma avaliação de benefício/risco para o participante individual e de acordo com as regras e regulamentos locais e diretrizes de vacinação. Observação: Se uma vacina contra a COVID-19 for administrada, o ideal é que ela seja feita pelo menos uma semana antes do LDC ou após a conclusão do período DLT.

    Experiência anterior/simultânea em estudos clínicos

22. Tratamento prévio com terapia CAR-T direcionada a qualquer alvo ou qualquer terapia direcionada a STEAP2.
23. Participantes com alergia, hipersensibilidade ou intolerância com risco de vida conhecido ao AZD0754 ou a qualquer um dos excipientes do produto, incluindo dimetilsulfóxido.