Studio su AZD0754 in partecipanti con cancro alla prostata metastatico (APOLLO)

Criterio di inclusione:

Età

1. Il partecipante deve avere almeno 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato.

   Tipo di partecipante e caratteristiche della malattia

2. Partecipanti con:

   1. Una diagnosi istologicamente confermata di adenocarcinoma metastatico della prostata senza differenziazione neuroendocrina nota o caratteristiche a piccole cellule.
   2. Carcinoma della prostata resistente alla castrazione definito dalla progressione della malattia nonostante la castrazione mediante orchiectomia o analogo dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante in corso. I partecipanti che ricevono terapia medica di castrazione con analoghi dell'ormone rilasciante gonadotropina devono continuare questo trattamento durante lo studio.
   3. PSA misurabile >/=1 ng/mL E
   4. Evidenza di progressione entro 6 mesi prima dello screening in base a uno dei seguenti criteri:

   (i) Progressione radiografica della malattia nei tessuti molli sulla base dei criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 con o senza progressione del PSA secondo i criteri 3 del Prostate Cancer Working Group (PCWG3) (ii) Progressione radiografica della malattia nell'osso definita come la comparsa di 2 o più nuove lesioni ossee alla scintigrafia ossea secondo i Criteri 3 del Prostate Cancer Working Group (PCWG3).

3. Il partecipante ha precedentemente ricevuto un NHA (ovvero abiraterone, enzalutamide, apalutamide, darolutamide) e taxani come parte del trattamento per il cancro alla prostata (sia prima che nel contesto metastatico resistente alla castrazione) o non è idoneo o rifiuta i taxani.
4. Per i partecipanti con malattia da deficit di HRR o malattia con mutazione genetica del cancro al seno, la malattia deve anche aver ricevuto un inibitore di PARP o essere intollerante a questa terapia.
5. I partecipanti che presentano un'elevata instabilità dei microsatelliti o un deficit di riparazione del disadattamento del DNA devono anche aver ricevuto almeno una linea di inibitori del checkpoint (ad esempio pembrolizumab), non essere idonei o essere intolleranti alla terapia secondo il NCCN o le linee guida di trattamento locali.
6. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1 prima dell'aferesi.
7. Aspettativa di vita minima > 12 settimane prima dell'aferesi secondo il parere dello sperimentatore
8. Funzione adeguata degli organi e del midollo.
9. Consenso e fornitura di materiale tumorale per valutare retrospettivamente l'espressione di STEAP2 e altri biomarcatori correlati con biopsie pre e post trattamento. Sono necessarie nuove biopsie di base e durante il trattamento, a meno che queste non siano ritenute irrealizzabili dal punto di vista medico. Se il partecipante non è in grado di sottoporsi a una nuova biopsia, sarà richiesto un campione di tumore d'archivio (l'età della biopsia non può essere superiore a 10 anni).

Criteri di esclusione:

1. Partecipanti con peso inferiore a 42 kg
2. Anamnesi di altro tumore maligno primario, ad eccezione di tumore maligno trattato con intento curativo senza malattia attiva nota (≥ 2 anni) prima della prima dose dell'intervento in studio e con basso rischio potenziale di recidiva. Tali eccezioni includono il cancro non melanoma della pelle che è stato sottoposto a terapia curativa o il carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
3. Partecipanti con metastasi cerebrali note.
4. Precedente trapianto di organi solidi.

5. Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (inclusi ma non limitati a malattie infiammatorie intestinali [ad es., colite, morbo di Crohn], diverticolite, lupus eritematoso sistemico, sindrome di Wegener, miastenia grave, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, malattie autoimmuni polmonite, nefrite autoimmune o nefropatia, ecc.). Fanno eccezione a questo criterio:

   1. Partecipanti con vitiligine o alopecia autoimmune.
   2. Partecipanti con ipotiroidismo autoimmune (ad esempio, in seguito a tiroidite di Hashimoto) stabili con la terapia ormonale sostitutiva.
   3. Qualsiasi condizione infiammatoria cronica o autoimmune della pelle che non richiede terapia sistemica.
   4. Possono essere inclusi partecipanti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni, ma solo dopo aver consultato lo Sponsor.
   5. Partecipanti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta.
6. Ictus, emorragia intracranica o convulsioni entro 6 mesi dall'aferesi.
7. Aritmie cardiache (come contrazioni ventricolari premature multifocali, bigeminismo, trigemino, tachicardia ventricolare), che sono sintomatiche o richiedono trattamento (Criteri comuni di terminologia per eventi avversi [CTCAE] Grado 3) a meno che non siano controllate da pacemaker (è necessaria la discussione con il medico dello studio) ; fibrillazione atriale sintomatica o non controllata nonostante il trattamento, o tachicardia ventricolare sostenuta asintomatica.

8. Giudizio dello sperimentatore su uno o più dei seguenti elementi:

   1. Intervallo QT corretto a riposo medio > 470 ms, ottenuto da elettrocardiogrammi (ECG) triplicati eseguiti allo screening.
   2. Anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT associato ad altri farmaci che hanno richiesto l'interruzione di quel farmaco o di qualsiasi farmaco concomitante in corso noto per prolungare l'intervallo QT.
   3. Sindrome del QT lungo congenita, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado.
9. Malattia intercorrente non controllata inclusa, ma non limitata a, infezione nota in corso o attiva, cardiomiopatia di qualsiasi eziologia, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica definita dalla classe ≥ 3 della New York Heart Association), malattia polmonare interstiziale, ipertensione non controllata, diabete mellito non controllato, angina pectoris instabile , storia di infarto miocardico negli ultimi 6 mesi prima dell'aferesi.
10. Epilessia attiva e incontrollata. Possono essere inclusi i partecipanti senza epilessia attiva/non controllata negli ultimi 5 anni.
11. Tossicità persistenti (grado CTCAE ≥ 2) causate da precedente terapia antitumorale, esclusa l'alopecia. I partecipanti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente possa essere esacerbata dall'intervento dello studio possono essere inclusi (ad esempio, perdita dell'udito) dopo aver consultato il medico dello studio o il monitor medico. I partecipanti con neuropatia di grado 2 verranno valutati caso per caso previa consultazione con il medico dello studio o il monitor medico.
12. Sieropositivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
13. Infezione attiva da epatite C (HCV). I partecipanti che risultano positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.

14. I partecipanti con virus dell'epatite B (HBV) possono essere inclusi nelle seguenti circostanze:

    1. Negativo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) e positivo per l'anticorpo anti-HBc
    2. Positivi per HbsAg, ma per > 6 mesi hanno avuto livelli normali di transaminasi e HBV DNA compresi tra 0 e 2000 UI/mL (stato di portatore inattivo) e sono disposti a iniziare e mantenere il trattamento antivirale almeno per la durata dello studio.
    3. Livelli di HBV DNA > 2000 UI/mL ma in trattamento antivirale profilattico negli ultimi 3 mesi e manterrà il trattamento antivirale durante lo studio.

15. I requisiti locali per i test per le malattie infettive e le esclusioni dei partecipanti applicabili devono essere rispettati secondo le normative locali.

    Terapia precedente/concomitante

16. I partecipanti non possono ricevere anticoagulanti orali o parenterali a dose intera o agenti trombolitici a scopo terapeutico (anziché profilattico) dal momento del consenso informato fino a 28 giorni dopo l'infusione di AZD0754. È consentito l’uso di anticoagulanti orali diretti a breve durata d’azione per scopi terapeutici e profilattici.
17. Qualsiasi farmaco concomitante noto per essere associato a torsioni di punto nei 14 giorni precedenti e nei 28 giorni successivi all'infusione di AZD0754.

18. Ha ricevuto quanto segue:

    1. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane prima dell'aferesi o intervento chirurgico maggiore pianificato entro 4 settimane dalla somministrazione del trattamento in studio (Nota: i partecipanti con procedure chirurgiche pianificate da condurre in anestesia locale possono partecipare dopo aver discusso con lo Sponsor).
    2. Steroidi (eccetto steroidi inalatori) o altri immunomodulatori (inclusi interleuchine, interferoni e timosina) a dose terapeutica sistemica e corticosteroidi sistemici a dosi superiori a 10 mg/giorno di prednisone o equivalente < 7 giorni prima dell'aferesi.
19. Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia mirata per terapia endocrina, terapia biologica, embolizzazione del tumore o anticorpi monoclonali, prodotto sperimentale) entro 5 emivite o ≤ 21 giorni (a seconda di quale sia il periodo più breve) prima dell'aferesi. Radioterapia entro 14 giorni. Tuttavia, se il portale della radiazione copriva ≤ 5% della riserva di midollo osseo, il partecipante è idoneo indipendentemente dalla data di fine della radioterapia. Se non si è verificato un tempo di washout sufficiente a causa del programma o delle proprietà farmacocinetiche di un agente, sarà necessario un periodo di washout più lungo, come concordato tra AstraZeneca e lo sperimentatore.

20. Qualsiasi trattamento antitumorale concomitante con le seguenti eccezioni:

    1. LDC definito dal protocollo
    2. Terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (p. es., terapia ormonale sostitutiva)
    3. La terapia di deprivazione androgenica con un agonista/antagonista dell'ormone sostitutivo dell'ormone luteinizzante è necessaria se necessaria per mantenere il livello di testosterone nell'intervallo di castrazione (livelli < 50 ng/dL) e deve essere continuata (a meno che non sia necessaria un'orchiectomia bilaterale) per tutta la durata dello studio. Dopo l'aferesi, è consentita la terapia ponte (se necessaria) come indicato nella Sezione 6.1.2

21. I partecipanti non dovevano aver ricevuto alcun vaccino vivo nei 30 giorni precedenti l'aferesi. I partecipanti possono ricevere vaccini contro il coronavirus (COVID) -19, a discrezione dello sperimentatore, a seguito di una valutazione beneficio/rischio per il singolo partecipante e in conformità con le norme e i regolamenti locali e le linee guida sulla vaccinazione. Nota: se viene somministrato un vaccino contro il COVID-19, idealmente dovrebbe essere fatto almeno una settimana prima dell'LDC o dopo il completamento del periodo DLT.

    Esperienza di studi clinici precedenti/contemporanei

22. Precedente trattamento con una terapia CAR-T diretta a qualsiasi bersaglio o qualsiasi terapia mirata a STEAP2.
23. Partecipanti con nota allergia, ipersensibilità o intolleranza pericolosa per la vita all'AZD0754 o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto, incluso il dimetilsolfossido.