Studie AZD0754 u účastníků s metastatickým karcinomem prostaty (APOLLO)

Kritéria pro zařazení:

Stáří

1. Účastník musí být v době podpisu informovaného souhlasu starší 18 let.

   Typ účastníka a charakteristika onemocnění

2. Účastníci s:

   1. Histologicky potvrzená diagnóza metastatického adenokarcinomu prostaty bez známé neuroendokrinní diferenciace nebo malobuněčných rysů.
   2. Karcinom prostaty rezistentní ke kastraci, jak je definován progresí onemocnění navzdory kastraci orchiektomií nebo probíhajícím analogem hormonu uvolňujícího luteinizační hormon. Účastníci léčení kastrací s analogy hormonu uvolňujícího gonadotropin by měli v této léčbě pokračovat během studie.
   3. Měřitelné PSA >/=1 ng/ml A
   4. Důkaz progrese během 6 měsíců před screeningem podle jednoho z následujících:

   (i) Radiografická progrese onemocnění v měkké tkáni na základě kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů verze 1.1 s progresí PSA nebo bez progrese PSA podle kritérií pracovní skupiny pro rakovinu prostaty 3 (PCWG3) (ii) Radiografická progrese onemocnění v kosti definovaná jako výskyt 2 nebo více nových kostních lézí na kostním skenu podle kritérií pracovní skupiny pro rakovinu prostaty 3 (PCWG3).

3. Účastník již dříve dostával NHA (tj. abirateron, enzalutamid, apalutamid, darolutamid) a taxan jako součást své léčby rakoviny prostaty (ať již před nebo v rámci metastatické kastrace odolného nastavení) nebo neměl nárok na taxany nebo je odmítl.
4. U účastníků s onemocněním z nedostatku HRR nebo s mutovaným onemocněním genu pro rakovinu prsu musí nemoc také dostávat inhibitor PARP nebo tuto terapii netolerovat.
5. Účastníci, kteří mají vysokou mikrosatelitní nestabilitu nebo nedostatečnou opravu nesouladu DNA, musí také dostat alespoň jednu řadu inhibitorů kontrolních bodů (tj. pembrolizumab), nesplňují podmínky pro terapii nebo ji nesnášejí podle pokynů NCCN nebo místních léčebných pokynů.
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 před aferézou.
7. Minimální délka života > 12 týdnů před aferézou podle názoru zkoušejícího
8. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně.
9. Souhlas a poskytnutí nádorového materiálu k hodnocení exprese STEAP2 a dalších korelativních biomarkerů retrospektivně s biopsií před a po léčbě. Jsou vyžadovány čerstvé základní biopsie a biopsie během léčby, pokud to není považováno za lékařsky neproveditelné. Pokud účastník nemůže podstoupit čerstvou biopsii, bude vyžadován archivní vzorek nádoru (věk biopsie nesmí být vyšší než 10 let).

Kritéria vyloučení:

1. Účastníci s hmotností nižší než 42 kg
2. Anamnéza jiné primární malignity s výjimkou malignity léčené s kurativním záměrem bez známého aktivního onemocnění (≥ 2 roky) před první dávkou studijní intervence as nízkým potenciálním rizikem recidivy. Mezi takové výjimky patří nemelanomový karcinom kůže, který prošel kurativní terapií nebo adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění.
3. Účastníci se známými metastázami v mozku.
4. Předchozí transplantace pevných orgánů.

5. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně, ale bez omezení na ně, zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida, Crohnova choroba], divertikulitida, systémový lupus erythematodes, Wegenerův syndrom, myasthenia gravis, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida, autoimunitní pneumonitida, autoimunitní nefritida nebo nefropatie atd.). Následující výjimky z tohoto kritéria:

   1. Účastníci s vitiligem nebo autoimunitní alopecií.
   2. Účastníci s autoimunitní hypotyreózou (např. po Hashimotově tyreoiditidě) stabilní na hormonální substituci.
   3. Jakékoli chronické zánětlivé nebo autoimunitní kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu.
   4. Účastníci bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci se sponzorem.
   5. Účastníci s celiakií kontrolovaní pouze dietou.
6. Cévní mozková příhoda, intrakraniální krvácení nebo záchvat do 6 měsíců po aferéze.
7. Srdeční arytmie (jako jsou multifokální předčasné komorové kontrakce, bigemie, trigeminie, ventrikulární tachykardie), které jsou symptomatické nebo vyžadují léčbu (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grade 3), ledaže by byly kontrolovány kardiostimulátorem (nutná diskuse s lékařem studie) ; symptomatická nebo nekontrolovaná fibrilace síní navzdory léčbě nebo asymptomatická setrvalá ventrikulární tachykardie.

8. Posudek vyšetřovatele o jedné nebo více z následujících věcí:

   1. Průměrný klidový korigovaný QT interval > 470 ms, získaný z trojitých elektrokardiogramů (EKG) provedených při screeningu.
   2. Prodloužení QT intervalu v anamnéze spojené s jinými léky, které vyžadovaly přerušení tohoto léku, nebo s jakýmkoli současným souběžným lékem, o kterém je známo, že prodlužuje QT interval.
   3. Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt do 40 let věku u příbuzných prvního stupně.
9. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní známé infekce, kardiomyopatie jakékoli etiologie, symptomatické městnavé srdeční selhání definované třídou New York Heart Association ≥ 3), intersticiální plicní onemocnění, nekontrolovaná hypertenze, nekontrolovaný diabetes mellitus, nestabilní angina pectoris anamnéza infarktu myokardu během posledních 6 měsíců před aferézou.
10. Aktivní, nekontrolovaná epilepsie. Mohou být zahrnuti účastníci bez aktivní/nekontrolované epilepsie v posledních 5 letech.
11. Přetrvávající toxicity (CTCAE stupeň ≥ 2) způsobené předchozí protinádorovou léčbou, s výjimkou alopecie. Po konzultaci se studijním lékařem nebo lékařským monitorem mohou být zahrnuti účastníci s ireverzibilní toxicitou, u níž se neočekává, že by se zásahem studie zhoršila (např. ztráta sluchu). Účastníci s neuropatií 2. stupně budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem nebo lékařským monitorem.
12. Séropozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
13. Aktivní infekce hepatitidou C (HCV). Účastníci s pozitivním testem na HCV protilátky jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce je negativní na HCV RNA.

14. Účastníci s virem hepatitidy B (HBV) mohou být zařazeni za následujících okolností:

    1. Negativní na povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg) a pozitivní na protilátky anti-HBc
    2. Pozitivní na HbsAg, ale po dobu > 6 měsíců měli normální hladiny transamináz a HBV DNA mezi 0 - 2 000 IU/ml (stav neaktivního nosiče) a byli ochotni zahájit a udržovat antivirovou léčbu alespoň po dobu trvání studie.
    3. Hladiny HBV DNA > 2000 IU/ml, ale na profylaktické antivirové léčbě po dobu posledních 3 měsíců a během studie bude antivirová léčba pokračovat.

15. Místní požadavky na testování na infekční nemoci a vyloučení příslušných účastníků by se měly řídit místními předpisy.

    Předcházející/souběžná terapie

16. Účastníci nesmí dostávat plnou dávku dlouhodobě působících perorálních nebo parenterálních antikoagulancií nebo trombolytických látek pro terapeutické (na rozdíl od profylaktických) účelů od doby informovaného souhlasu do 28 dnů po infuzi AZD0754. Použití krátkodobě působících přímých perorálních antikoagulancií pro terapeutické a profylaktické účely je povoleno.
17. Jakékoli souběžné léky, o kterých je známo, že jsou spojeny s Torsades de Points během 14 dnů před a 28 dnů po infuzi AZD0754.

18. Obdržel následující:

    1. Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů před aferézou nebo plánovaný velký chirurgický zákrok do 4 týdnů od podání studijní léčby (Poznámka: účastníci s plánovanými chirurgickými zákroky, které mají být provedeny v lokální anestezii, se mohou zúčastnit po projednání se sponzorem).
    2. Steroidy (kromě inhalačních steroidů) nebo jiné imunomodulátory (včetně interleukinů, interferonů a thymosinů) v systémové terapeutické dávce a systémové kortikosteroidy v dávkách přesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu < 7 dní před aferézou.
19. Příjem poslední dávky protinádorové terapie (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie cílená terapie, biologická léčba, nádorová embolizace nebo monoklonální protilátky, hodnocený přípravek) během 5 poločasů nebo ≤ 21 dnů (podle toho, co je kratší) před aferézou. Radioterapie do 14 dnů. Pokud však radiační brána pokrývala ≤ 5 % rezervy kostní dřeně, je účastník způsobilý bez ohledu na datum ukončení radioterapie. Pokud nenastane dostatečná doba vymytí kvůli rozvrhu nebo vlastnostem PK látky, bude vyžadována delší doba vymytí, jak se dohodly AstraZeneca a zkoušející.

20. Jakákoli souběžná protinádorová léčba s následujícími výjimkami:

    1. LDC definovaná protokolem
    2. Hormonální léčba stavů nesouvisejících s rakovinou (např. hormonální substituční terapie)
    3. Androgenní deprivační terapie s agonistou/antagonistou substitučního hormonu luteinizačního hormonu je nutná v případě potřeby k udržení hladiny testosteronu v kastračním rozmezí (hladiny < 50 ng/dl) a měla by pokračovat (pokud není bilaterální orchiektomie) po celou dobu studie. Po aferéze je povolena přemosťovací terapie (je-li požadována), jak je uvedeno v části 6.1.2

21. Účastníci by neměli dostat žádné živé vakcíny během 30 dnů před aferézou. Účastníci mohou obdržet vakcíny proti koronaviru (COVID)-19 podle uvážení zkoušejícího, po vyhodnocení přínosu/rizika pro jednotlivého účastníka a v souladu s místními pravidly a předpisy a pokyny pro očkování. Poznámka: Pokud je vakcína COVID-19 podávána, měla by být v ideálním případě provedena alespoň jeden týden před LDC nebo po ukončení období DLT.

    Zkušenosti z předchozí/souběžné klinické studie

22. Předchozí léčba terapií CAR-T zaměřenou na jakýkoli cíl nebo jakoukoli terapií, která je zaměřena na STEAP2.
23. Účastníci se známou život ohrožující alergií, přecitlivělostí nebo intolerancí na AZD0754 nebo kteroukoli pomocnou látku přípravku, včetně dimethylsulfoxidu.