Estudio de AZD0754 en participantes con cáncer de próstata metastásico (APOLLO)

Criterios de inclusión:

Edad

1. El participante debe tener 18 años o más al momento de firmar el formulario de consentimiento informado.

   Tipo de participante y características de la enfermedad

2. Participantes con:

   1. Un diagnóstico histológicamente confirmado de adenocarcinoma metastásico de próstata sin diferenciación neuroendocrina conocida ni características de células pequeñas.
   2. Cáncer de próstata resistente a la castración definido por la progresión de la enfermedad a pesar de la castración mediante orquiectomía o un análogo de la hormona liberadora de hormona luteinizante en curso. Los participantes que reciben terapia de castración médica con análogos de la hormona liberadora de gonadotropina deben continuar este tratamiento durante el estudio.
   3. PSA medible >/=1 ng/mL Y
   4. Evidencia de progresión dentro de los 6 meses previos a la evaluación de acuerdo con uno de los siguientes:

   (i) Progresión de la enfermedad radiográfica en el tejido blando según los criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos Versión 1.1 con o sin progresión del PSA según los Criterios 3 del Grupo de Trabajo sobre Cáncer de Próstata (PCWG3) (ii) Progresión de la enfermedad radiográfica en el hueso definida como la aparición de 2 o más lesiones óseas nuevas en la gammagrafía ósea según los Criterios 3 del Grupo de Trabajo sobre Cáncer de Próstata (PCWG3).

3. El participante ha recibido previamente un NHA (es decir, abiraterona, enzalutamida, apalutamida, darolutamida) y taxano como parte de su tratamiento para el cáncer de próstata (ya sea antes o en el entorno metastásico resistente a la castración) o no es elegible para recibir taxanos o los rechaza.
4. Para los participantes con enfermedad por deficiencia de HRR o enfermedad con mutación genética del cáncer de mama, su enfermedad también debe haber recibido un inhibidor de PARP o ser intolerante a esta terapia.
5. Para los participantes que tienen una alta inestabilidad de microsatélites o una reparación deficiente de las discrepancias del ADN, también deben haber recibido al menos una línea de inhibidores de puntos de control (es decir, pembrolizumab), no ser elegibles o ser intolerantes a la terapia según la NCCN o las pautas de tratamiento locales.
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 antes de la aféresis.
7. Esperanza de vida mínima de > 12 semanas antes de la aféresis en opinión del investigador
8. Función adecuada de órganos y médula.
9. Consentimiento y provisión de material tumoral para evaluar la expresión de STEAP2 y otros biomarcadores correlativos de forma retrospectiva con biopsias previas y posteriores al tratamiento. Se requieren biopsias nuevas de referencia y durante el tratamiento, a menos que se consideren médicamente inviables. Si el participante no puede someterse a una biopsia nueva, se requerirá una muestra del tumor de archivo (la edad de la biopsia no puede ser mayor a 10 años).

Criterio de exclusión:

1. Participantes con peso inferior a 42 kg.
2. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria, excepto la neoplasia maligna tratada con intención curativa sin enfermedad activa conocida (≥ 2 años) antes de la primera dosis de la intervención del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia. Dichas excepciones incluyen el cáncer de piel no melanoma que se ha sometido a una terapia curativa o el carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
3. Participantes con metástasis cerebrales conocidas.
4. Trasplante previo de órganos sólidos.

5. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluidos, entre otros, enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis, enfermedad de Crohn], diverticulitis, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Wegener, miastenia gravis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, enfermedades autoinmunes). neumonitis, nefritis autoinmune o nefropatía, etc). Son excepciones a este criterio las siguientes:

   1. Participantes con vitíligo o alopecia autoinmune.
   2. Participantes con hipotiroidismo autoinmune (p. ej., después de tiroiditis de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal.
   3. Cualquier afección cutánea inflamatoria o autoinmune crónica que no requiera terapia sistémica.
   4. Se pueden incluir participantes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el Patrocinador.
   5. Participantes con enfermedad celíaca controlada únicamente con dieta.
6. Accidente cerebrovascular, hemorragia intracraneal o convulsiones dentro de los 6 meses posteriores a la aféresis.
7. Arritmias cardíacas (como contracciones ventriculares prematuras multifocales, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular), que son sintomáticas o requieren tratamiento (Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] Grado 3) a menos que estén controladas por un marcapasos (se requiere discusión con el médico del estudio) ; fibrilación auricular sintomática o no controlada a pesar del tratamiento, o taquicardia ventricular sostenida asintomática.

8. Juicio del investigador de uno o más de los siguientes:

   1. Intervalo QT medio corregido en reposo > 470 ms, obtenido a partir de electrocardiogramas (ECG) por triplicado realizados en el momento de la selección.
   2. Antecedentes de prolongación del QT asociada con otros medicamentos que requirieron la interrupción de ese medicamento, o cualquier medicamento concomitante actual que se sepa que prolonga el intervalo QT.
   3. Síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable en menores de 40 años en familiares de primer grado.
9. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección conocida activa o en curso, miocardiopatía de cualquier etiología, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática definida por la clase ≥ 3 de la New York Heart Association), enfermedad pulmonar intersticial, hipertensión no controlada, diabetes mellitus no controlada, angina de pecho inestable , antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 6 meses antes de la aféresis.
10. Epilepsia activa y descontrolada. Se pueden incluir participantes sin epilepsia activa/no controlada en los últimos 5 años.
11. Toxicidad persistente (grado CTCAE ≥ 2) causada por terapia anticancerígena previa, excluida la alopecia. Se pueden incluir participantes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se vea exacerbada por la intervención del estudio (p. ej., pérdida de audición) después de consultar con el médico del estudio o el monitor médico. Los participantes con neuropatía de Grado 2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio o el monitor médico.
12. Seropositivo al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
13. Infección activa por hepatitis C (VHC). Los participantes que den positivo en la prueba de anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

14. Los participantes con el virus de la hepatitis B (VHB) podrán ser incluidos en las siguientes circunstancias:

    1. Negativo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) y positivo para el anticuerpo anti-HBc.
    2. Positivo para HbsAg, pero durante> 6 meses ha tenido transaminasas normales y niveles de ADN del VHB entre 0 - 2000 UI/mL (estado de portador inactivo) y está dispuesto a iniciar y mantener el tratamiento antiviral durante al menos la duración del estudio.
    3. Niveles de ADN del VHB> 2000 UI / ml pero en tratamiento antiviral profiláctico durante los últimos 3 meses y mantendrá el tratamiento antiviral durante el estudio.

15. Se deben seguir los requisitos locales para las pruebas de enfermedades infecciosas y las exclusiones de participantes aplicables según las regulaciones locales.

    Terapia previa/concomitante

16. Los participantes no pueden recibir dosis completas de anticoagulantes orales o parenterales de acción prolongada o agentes trombolíticos con fines terapéuticos (a diferencia de profilácticos) desde el momento del consentimiento informado hasta los 28 días posteriores a la infusión de AZD0754. Se permite el uso de anticoagulantes orales directos de acción corta con fines terapéuticos y profilácticos.
17. Cualquier medicamento concomitante que se sepa que está asociado con Torsades de Points dentro de los 14 días anteriores y 28 días después de la infusión de AZD0754.

18. Recibió lo siguiente:

    1. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas previas a la aféresis, o cirugía mayor planificada dentro de las 4 semanas posteriores a la administración del tratamiento del estudio (Nota: los participantes con procedimientos quirúrgicos planificados que se realizarán bajo anestesia local pueden participar después de hablar con el Patrocinador).
    2. Esteroides (excepto esteroides inhalados) u otros inmunomoduladores (incluidos interleucinas, interferones y timosinas) de dosis terapéutica sistémica y corticosteroides sistémicos en dosis superiores a 10 mg/día de prednisona o equivalente < 7 días antes de la aféresis.
19. Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral o anticuerpos monoclonales, producto en investigación) dentro de las 5 vidas medias o ≤ 21 días (lo que sea más corto) antes de la aféresis. Radioterapia dentro de los 14 días. Sin embargo, si el portal de radiación cubrió ≤ 5 % de la reserva de médula ósea, el participante es elegible independientemente de la fecha de finalización de la radioterapia. Si no se ha producido un tiempo de lavado suficiente debido al programa o a las propiedades farmacocinéticas de un agente, se requerirá un período de lavado más largo, según lo acordado por AstraZeneca y el investigador.

20. Cualquier tratamiento anticancerígeno concurrente con las siguientes excepciones:

    1. PMA definido por protocolo
    2. Terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal)
    3. Se requiere terapia de privación de andrógenos con un agonista/antagonista de la hormona de reemplazo de la hormona luteinizante si es necesario para mantener el nivel de testosterona en el rango de castración (niveles <50 ng/dL) y debe continuarse (a menos que se realice una orquiectomía bilateral) durante todo el ensayo. Después de la aféresis, se permite la terapia puente (si es necesaria) como se describe en la Sección 6.1.2

21. Los participantes no deberían haber recibido ninguna vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la aféresis. Los participantes pueden recibir vacunas contra el coronavirus (COVID)-19, a discreción del investigador, luego de una evaluación de riesgo/beneficio para el participante individual y de acuerdo con las reglas, regulaciones y pautas de vacunación locales. Nota: Si se administra una vacuna contra el COVID-19, lo ideal sería hacerlo al menos una semana antes de la LDC o después de completar el período DLT.

    Experiencia previa/concurrente en estudios clínicos

22. Tratamiento previo con una terapia CAR-T dirigida a cualquier objetivo o cualquier terapia dirigida a STEAP2.
23. Participantes con alergia, hipersensibilidad o intolerancia potencialmente mortal conocida al AZD0754 o cualquiera de los excipientes del producto, incluido el dimetilsulfóxido.