Dolutegravirs farmakokinetik under veckovis Rifapentin/Isoniazid för förebyggande av tuberkulos

Denna studie är en prospektiv, enarmad, öppen, intensiv och sparsam farmakokinetisk (PK) och säkerhetsstudie för att utvärdera koncentrationer av dolutegravir (DTG) och rifapentin (RPT) i steady-state bland 25 ART-naiva eller erfarna barn som lever med HIV som screenar negativt för TB i två ålderskategorier. Studiedesign skiljer sig åt beroende på ålderskohort eftersom RPT-dosering är väletablerad för barn ≥2 år men inte för barn <2 år. Barn 2-11 år får standarddosering av rifapentin/isoniazid (3HP) varje vecka under en 12-veckorskurs, ett LTBI-behandlingsalternativ som rekommenderas av Världshälsoorganisationen (WHO). För små barn < 2 år kommer intensiv PK att utvärderas efter en engångsdos av extrapolerat rifapentin/isoniazid (RPT/INH) varje vecka, följt av standard WHO-rekommenderad LTBI-profylax (isoniazid dagligen).

Barn kommer att rekryteras från två stora pediatriska HIV-kliniker i Nigeria. Barn 2-11 år kommer att få HIV-behandling som anses vara standardvård bestående av viktbaserad DTG en gång dagligen tillsammans med två icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare (NRTI), plus 3HP i standarddoser för LTBI-behandling. Barn <2 år får också standard DTG-baserad ART såväl som standard isoniazid (INH) profylax för LTBI, men de kommer dessutom att få en enda dos RPT/INH varje vecka för studieändamål. Den primära studieinterventionen är därför ytterligare blodprov för bestämning av läkemedelskoncentration (både DTG och RPT) och biomarkörbedömning. Klinisk och laboratorieövervakning för toxicitet sker under hela den 48 veckor långa studieperioden.

PK-provtagning för bestämning av läkemedelskoncentration kommer att ske vid tre tidpunkter under den 48 veckor långa studien. Specifikt kommer intensiv PK-provtagning att ske vid studievecka 6, medan gles PK-provtagning kommer att ske vid vecka 4 och 7. Dessutom kommer den endogena biomarkören för CYP3A4-aktivitet, förhållandet 4-beta-hydroxikolesterol till kolesterol, att utvärderas för att öka förståelsen av underliggande mekanismer för läkemedelsverkan. Blodprovtagning för att kvantifiera denna biomarkör kommer att ske vid antingen 4 (bland ART-erfarna barn) eller 5 (ART-naiva) tidpunkter under den 48 veckor långa studien.