Farmakokinetyka dolutegrawiru podczas cotygodniowego stosowania ryfapentyny/izoniazydu w zapobieganiu gruźlicy

Niniejsze badanie jest prospektywnym, jednoramiennym, otwartym, intensywnym i rzadkim badaniem farmakokinetycznym (PK) i bezpieczeństwa, mającym na celu ocenę stężeń dolutegrawiru (DTG) i ryfapentyny (RPT) w stanie stacjonarnym wśród 25 dzieci zakażonych wirusem HIV, wcześniej nieleczonych lub wcześniej leczonych metodą ART którzy nie mają badania na gruźlicę w dwóch kategoriach wiekowych. Projekt badania różni się w zależności od kohorty wiekowej, ponieważ dawkowanie RPT jest dobrze ustalone u dzieci w wieku ≥2 lat, ale nie u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dzieci w wieku 2–11 lat otrzymują standardową cotygodniową dawkę ryfapentyny/izoniazydu (3HP) przez 12-tygodniowy kurs, co stanowi opcję leczenia LTBI zalecaną przez Światową Organizację Zdrowia (WHO). W przypadku małych dzieci w wieku <2 lat intensywna farmakokinetyka będzie oceniana po podaniu pojedynczej dawki ekstrapolowanej cotygodniowej dawki ryfapentyny/izoniazydu (RPT/INH), a następnie standardowej profilaktyce LTBI zalecanej przez WHO (izoniazyd codziennie).

Dzieci będą rekrutowane z dwóch dużych klinik pediatrycznych zajmujących się HIV w Nigerii. Dzieci w wieku 2–11 lat będą leczone przeciwko wirusowi HIV, co jest uważane za standardowe leczenie, składające się z DTG zależnej od masy ciała raz dziennie wraz z dwoma nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) plus 3HP w standardowych dawkach w leczeniu LTBI. Dzieci w wieku poniżej 2 lat otrzymują także standardową profilaktykę ART opartą na DTG oraz standardową profilaktykę izoniazydową (INH) w leczeniu LTBI, przy czym na potrzeby badania dodatkowo otrzymają pojedynczą dawkę cotygodniowego RPT/INH. Podstawową interwencją badawczą jest zatem dodatkowe pobranie krwi w celu oznaczenia stężenia leku (zarówno DTG, jak i RPT) oraz oceny biomarkerów. Kliniczne i laboratoryjne monitorowanie toksyczności odbywa się przez cały 48-tygodniowy okres badania.

Pobieranie próbek PK w celu określenia stężenia leku będzie odbywać się w trzech punktach czasowych podczas 48-tygodniowego badania. W szczególności intensywne pobieranie próbek PK będzie miało miejsce w 6. tygodniu badania, podczas gdy rzadkie pobieranie próbek PK będzie miało miejsce w 4. i 7. tygodniu. Dodatkowo oceniany będzie endogenny biomarker aktywności CYP3A4, stosunek 4-beta-hydroksycholesterolu do cholesterolu, aby lepiej zrozumieć leżące u podstaw mechanizmy działania leków. Pobieranie krwi w celu ilościowego określenia tego biomarkera będzie pobierane w 4 (wśród dzieci wcześniej poddawanych terapii ART) lub w 5 (w przypadku dzieci, które nie poddawały się wcześniej terapii ART) podczas 48-tygodniowego badania.