Pharmakokinetik von Dolutegravir während der wöchentlichen Einnahme von Rifapentin/Isoniazid zur Tuberkuloseprävention

Bei dieser Studie handelt es sich um eine prospektive, einarmige, offene, intensive und sparsame Pharmakokinetik- (PK) und Sicherheitsstudie zur Bewertung der Steady-State-Konzentrationen von Dolutegravir (DTG) und Rifapentin (RPT) bei 25 ART-naiven oder erfahrenen Kindern, die mit HIV leben die in zwei Alterskategorien negativ auf Tuberkulose getestet wurden. Das Studiendesign unterscheidet sich je nach Alterskohorte, da die RPT-Dosierung für Kinder ≥ 2 Jahre alt, jedoch nicht für Kinder < 2 Jahre alt ist. Kinder im Alter von 2 bis 11 Jahren erhalten über einen 12-wöchigen Kurs eine wöchentliche Standarddosis von Rifapentin/Isoniazid (3HP), eine von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) empfohlene LTBI-Behandlungsoption. Bei kleinen Kindern unter 2 Jahren wird die intensive PK nach einer Einzeldosis von extrapoliertem wöchentlichem Rifapentin/Isoniazid (RPT/INH) bewertet, gefolgt von einer standardmäßigen, von der WHO empfohlenen LTBI-Prophylaxe (Isoniazid täglich).

Die Kinder werden aus zwei großen pädiatrischen HIV-Kliniken in Nigeria rekrutiert. Kinder im Alter von 2 bis 11 Jahren erhalten eine HIV-Behandlung, die als Standardbehandlung gilt und aus gewichtsbasiertem DTG einmal täglich zusammen mit zwei nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) sowie 3HP in Standarddosen für die LTBI-Behandlung besteht. Kinder unter 2 Jahren erhalten ebenfalls eine standardmäßige DTG-basierte ART sowie eine standardmäßige Isoniazid (INH)-Prophylaxe für LTBI, erhalten jedoch zu Studienzwecken zusätzlich eine Einzeldosis wöchentliches RPT/INH. Die primäre Studienintervention ist daher eine zusätzliche Blutentnahme zur Bestimmung der Arzneimittelkonzentration (sowohl DTG als auch RPT) und zur Beurteilung von Biomarkern. Während des gesamten 48-wöchigen Studienzeitraums erfolgt eine klinische und labortechnische Überwachung der Toxizität.

Die PK-Probenahme zur Bestimmung der Arzneimittelkonzentration erfolgt zu drei Zeitpunkten während der 48-wöchigen Studie. Insbesondere wird in Studienwoche 6 eine intensive PK-Probenahme erfolgen, während in Woche 4 und 7 eine spärliche PK-Probenahme erfolgt. Darüber hinaus wird der endogene Biomarker der CYP3A4-Aktivität, das Verhältnis von 4-Beta-Hydroxycholesterin zu Cholesterin, evaluiert, um das Verständnis der zugrunde liegenden Ursachen zu verbessern Mechanismen der Arzneimittelwirkung. Die Blutentnahme zur Quantifizierung dieses Biomarkers erfolgt entweder zu 4 (bei ART-erfahrenen Kindern) oder zu 5 (ART-naiven) Zeitpunkten während der 48-wöchigen Studie.