Neuroinflammatoriska interaktioner av ATP- och P2X3-receptorer i luftvägarna hos patienter med kronisk hosta

Bakgrund till problemet Kronisk hosta är ett mycket vanligt kliniskt problem som upplevs av ett stort antal människor och är ett tillstånd som kan pågå i många år. Det är fortfarande ett svårt problem att behandla av läkare eftersom det för närvarande finns mycket dålig förståelse för vad som orsakar detta tillstånd av kronisk hosta. Följaktligen har forskargruppen inte mycket effektiva behandlingar för detta vanliga tillstånd. Ofta kan en orsak till hostan identifieras av läkaren och behandling av orsaken kan hjälpa till att minska eller ta bort hostan. Men i många fall kan hostan inte hjälpas. I många fall är inte heller orsaken till hostan identifierad. Dessa typer av hosta kan hänvisas till som "refraktära" eller "idiopatiska" eller "oförklarliga".

Nyligen har föreställningen att kronisk hosta beror på ett tillstånd av överkänslighet framförts för att förklara detta tillstånd. Detta har framförts eftersom personer som lider av kronisk hosta ofta rapporterar att förändringar i omgivningstemperatur, skratt, samtal i telefon i mer än några minuter, aerosolsprayer eller rökiga atmosfärer utlöser hostanfall, vilket indikerar detta tillstånd av överkänslighet som en viktig gemensam egenskap i detta tillstånd. Dessutom kan detta tillstånd av hostöverkänslighetssyndrom (CHS) orsakas av skador på nerverna (i lungorna och i hjärnan) av faktorer inklusive virusinfektion, kemikalier och inflammation. Nervsystemet som kontrollerar hostans känslighet är nödvändigtvis komplext och involverar sannolikt olika molekyler såsom receptorer och proteiner som ökar känsligheten för hosta.

Nyligen har en blockerare av en receptor för ett ämne som heter Adenosintrifosfat (ATP), receptor P2X3, kallad AF-219 från Gefapixant visat sig vara extremt effektiv för att undertrycka kronisk hosta hos patienter med idiopatisk hosta, med en minskning av antalet hostningar med 75 % jämfört med inaktivt läkemedel 11. Detta är ett mycket signifikant resultat eftersom denna studie skulle tyda på att denna ATP-receptor, P2X3, kan spela en viktig roll vid hostöverkänslighetssyndrom. ATP produceras av celler och är källan till energi för celler som behövs för cellulära funktioner såsom rörelse av cellen och delning av cellen.

Faktum är att det akademiska samfundet vet väldigt lite om rollen av ATP och dess receptor, P2X3, vid kronisk hosta. För det första är det möjligt att ATP kan frigöras i större mängder vid kronisk hosta från aktiverade eller stressade celler i luftvägarna, inklusive nerver. ATP kan orsaka inflammation och kan vara involverat i förflyttning av inflammatoriska celler, produktion av fria syreradikaler av neutrofiler och produktion av cytokiner av inflammatoriska celler. ATP kan inducera ett neuroimmunt inflammatoriskt svar som kan sensibilisera de perifera nerverna för att orsaka denna överkänslighet. Genom PX3R kan ATP orsaka långvarig allodyni genom sensibilisering av dessa receptorer. Patienter med kronisk hosta hostar mer till inhalerad ATP jämfört med friska försökspersoner.

Därför vill forskargruppen visa att:

1. ATP frisätts av hoststimuli och stimulerar P2X3-receptorer i de övre och nedre luftvägarna
2. Det ökade sensoriska tillståndet hos de perifera sensoriska nerverna leder till aktivering av P2X3 4 Tillsammans utgör dessa grunden för hostöverkänslighetssyndrom