Neuro-inflammatoire interacties van ATP en P2X3-receptor in de luchtwegen van chronische hoestpatiënten

Achtergrond van het probleem Chronische hoest is een veel voorkomend klinisch probleem waar een groot aantal mensen last van heeft en het is een aandoening die vele jaren kan aanhouden. Het blijft een moeilijk probleem om door artsen te behandelen, omdat er momenteel zeer weinig inzicht bestaat in de oorzaak van deze aandoening, chronische hoest. Bijgevolg beschikt het onderzoeksteam niet over veel effectieve behandelingen voor deze veel voorkomende aandoening. Vaak kan de arts een oorzaak voor de hoest vaststellen en kan behandeling van de oorzaak de hoest helpen verminderen of wegnemen. Maar in veel gevallen kan de hoest niet worden verholpen. In veel gevallen wordt de oorzaak van de hoest ook niet geïdentificeerd. Deze soorten hoest kunnen ‘refractair’, ‘idiopathisch’ of ‘onverklaard’ worden genoemd.

Onlangs is het idee naar voren gebracht dat chronische hoest het gevolg is van een staat van overgevoeligheid om deze aandoening te verklaren. Dit is naar voren gebracht omdat mensen die lijden aan chronische hoest vaak melden dat veranderingen in de omgevingstemperatuur, lachen, langer dan een paar minuten praten aan de telefoon, spuitbussen of een rokerige atmosfeer typisch hoestaanvallen uitlokken, wat wijst op deze toestand van overgevoeligheid als een belangrijk gemeenschappelijk kenmerk in deze aandoening. Bovendien kan deze toestand van hoest-overgevoeligheidssyndroom (CHS) worden veroorzaakt door schade aan de zenuwen (in de longen en in de hersenen) door factoren zoals virale infectie, chemicaliën en ontstekingen. Het zenuwstelsel dat de gevoeligheid van de hoest regelt, is noodzakelijkerwijs complex en omvat waarschijnlijk verschillende moleculen zoals receptoren en eiwitten die de gevoeligheid voor hoest verhogen.

Onlangs is aangetoond dat een blokker van een receptor van een stof genaamd adenosinetrifosfaat (ATP), receptor P2X3, genaamd AF-219 van Gefapixant, uiterst effectief is bij het onderdrukken van de chronische hoest van patiënten met een idiopathische hoest, met een vermindering van de aantal hoestgevallen met 75% in vergelijking met het inactieve geneesmiddel 11. Dit is een zeer significant resultaat omdat dit onderzoek zou suggereren dat deze ATP-receptor, P2X3, een belangrijke rol zou kunnen spelen bij het hoestovergevoeligheidssyndroom. ATP wordt geproduceerd door cellen en is de energiebron voor cellen die nodig zijn voor cellulaire functies zoals beweging van de cel en deling van de cel.

De academische gemeenschap weet inderdaad heel weinig over de rol van ATP en zijn receptor, P2X3, bij chronische hoest. Ten eerste is het mogelijk dat ATP bij chronische hoest in grotere hoeveelheden vrijkomt uit geactiveerde of gestresste cellen in de luchtwegen, inclusief zenuwen. ATP kan ontstekingen veroorzaken en kan betrokken zijn bij de beweging van ontstekingscellen, de productie van vrije zuurstofradicalen door neutrofielen en de productie van cytokinen door ontstekingscellen. ATP kan een neuro-immuunontstekingsreactie veroorzaken die de perifere zenuwen zou kunnen sensibiliseren om deze overgevoeligheid te veroorzaken. Via de PX3R kan ATP langdurige allodynie veroorzaken door sensibilisatie van deze receptoren. Patiënten met chronische hoest hoesten meer door geïnhaleerd ATP vergeleken met gezonde proefpersonen.

Daarom wil het onderzoeksteam aantonen dat:

1. ATP komt vrij door hoeststimuli en stimuleert P2X3-receptoren in de bovenste en onderste luchtwegen
2. De verhoogde sensorische toestand van de perifere sensorische zenuwen leidt tot activering van P2X3.4 Samen vormen deze de basis van het hoestovergevoeligheidssyndroom