Neurozapalne interakcje receptora ATP i P2X3 w drogach oddechowych pacjentów z przewlekłym kaszlem

Tło problemu Przewlekły kaszel jest bardzo częstym problemem klinicznym, który dotyka dużą liczbę osób i który może utrzymywać się przez wiele lat. Leczenie tego problemu przez lekarzy jest nadal trudne, ponieważ obecnie bardzo słabo rozumiemy przyczyny tego schorzenia, jakim jest przewlekły kaszel. W związku z tym zespół badawczy nie ma zbyt skutecznych metod leczenia tej powszechnej choroby. Często lekarz może zidentyfikować przyczynę kaszlu, a leczenie przyczyny może pomóc zmniejszyć lub usunąć kaszel. Jednak w wielu przypadkach kaszel może nie zostać złagodzony. W wielu przypadkach nie udaje się ustalić przyczyny kaszlu. Tego typu kaszel można określić jako „oporny”, „idiopatyczny” lub „niewyjaśniony”.

Ostatnio w celu wyjaśnienia tego stanu wysunięto pogląd, że przewlekły kaszel wynika ze stanu nadwrażliwości. Zostało to wysunięte, ponieważ osoby cierpiące na przewlekły kaszel często zgłaszają, że zmiany temperatury otoczenia, śmiech, rozmowa przez telefon dłużej niż kilka minut, aerozole lub zadymiona atmosfera charakterystycznie wywołują napady kaszlu, co wskazuje na ten stan nadwrażliwości, jak kluczową wspólną cechą tego stanu. Co więcej, ten stan zespołu nadwrażliwości na kaszel (CHS) może być spowodowany uszkodzeniem nerwów (w płucach i mózgu) przez takie czynniki, jak infekcja wirusowa, substancje chemiczne i zapalenie. Układ nerwowy kontrolujący wrażliwość kaszlu jest z konieczności złożony i prawdopodobnie obejmuje różne cząsteczki, takie jak receptory i białka, które zwiększają wrażliwość na kaszel.

Ostatnio wykazano, że bloker receptora substancji zwanej trifosforanem adenozyny (ATP), receptora P2X3, zwanego AF-219 leku Gefapixant, jest niezwykle skuteczny w tłumieniu przewlekłego kaszlu u pacjentów z kaszlem idiopatycznym, zmniejszając liczba kaszlu o 75% w porównaniu do leku nieaktywnego 11. Jest to bardzo znaczący wynik, ponieważ to badanie sugeruje, że ten receptor ATP, P2X3, może odgrywać ważną rolę w zespole nadwrażliwości na kaszel. ATP jest wytwarzany przez komórki i jest dla nich źródłem energii potrzebnej do wykonywania funkcji komórkowych, takich jak ruch i podział komórki.

Rzeczywiście, społeczność akademicka niewiele wie na temat roli ATP i jego receptora, P2X3, w przewlekłym kaszlu. Po pierwsze, możliwe jest, że podczas przewlekłego kaszlu ATP może być uwalniany w większych ilościach z aktywowanych lub zestresowanych komórek dróg oddechowych, w tym nerwów. ATP może powodować zapalenie i może brać udział w przemieszczaniu się komórek zapalnych, wytwarzaniu wolnych rodników tlenowych przez neutrofile i wytwarzaniu cytokin przez komórki zapalne. ATP może indukować neuroimmunologiczną odpowiedź zapalną, która może uwrażliwiać nerwy obwodowe i powodować nadwrażliwość. Za pośrednictwem PX3R ATP może powodować długotrwałą allodynię poprzez uwrażliwienie tych receptorów. Pacjenci z przewlekłym kaszlem kaszlą częściej na wdychany ATP w porównaniu do zdrowych uczestników.

Dlatego zespół badawczy chce wykazać, że:

1. ATP jest uwalniany pod wpływem bodźców kaszlowych i stymuluje receptory P2X3 w górnych i dolnych drogach oddechowych
2. Zwiększony stan czuciowy obwodowych nerwów czuciowych prowadzi do aktywacji P2X3 4 Razem stanowią one podstawę zespołu nadwrażliwości na kaszel