Brown Adipose Tissue Activity in Gilbert's Syndrome

Bilirubin har länge associerats med leverpatologi och hemolytiska tillstånd och antogs tills nyligen ha liten eller ingen biologisk funktion. Men okonjugerat bilirubin (UCB) närmar sig sällan dessa toxiska nivåer och uppgår till ungefär 10 μM i den allmänna befolkningen, vilket är 30-60 gånger under det rapporterade toxiska tröskelvärdet.

De fördelaktiga sambanden mellan lätt förhöjda UCB-koncentrationer i blodet med civilisationssjukdomar (särskilt de som påverkar det kardiovaskulära systemet och dödlighet av alla orsaker) har rapporterats i ett flertal studier. Dessutom är en lätt förhöjd UCB också associerad med minskad fetthalt, minskad risk för metabolt syndrom, alkoholfri fettleversjukdom och diabetes samt övergripande cancerrisk. Bilirubin nedreglerar proinflammatoriska svar som ofta observeras vid sjukdom, vilket kompletterar epidemiologiska bevis på minskade inflammatoriska, autoimmuna och degenerativa sjukdomar hos individer med GS. Tillsammans kan dessa observationer förklara den minskade dödligheten av alla orsaker som rapporterats hos de med GS jämfört med den normobilirubinemipopulationen. Slutligen har bilirubin nyligen rapporterats att modulera cellsignalering och fungera som en endokrin molekyl. Vi var bland de första som visade att - gallpigment har betydande anti-mutagena in vitro och ex vivo antioxidantkapacitet; - försökspersoner med mild hyperbilirubinemi - även kallat Gilberts syndrom (GS) har ett signifikant reducerat BMI jämfört med ålders- och könsmatchade kontroller, en lägre höftomkrets (HC) samt lägre total-/LDL-kolesterol, triglycerider och låg- och pro- aterogena subfraktioner såväl som IL-6. Intressant nog är effekterna av GS hos äldre deltagare (≥35 år) mest djupgående, med väsentligt minskade antropometriska data och förbättrad lipidprofil.

Helt nyligen visade vi och andra att ökad lipidkatabolism i GS verkar vara den inblandade nyckelmekanismen.

Baserat på dessa mycket preliminära observationer och den starka kopplingen mellan bilirubinmetabolism och metabolisk hälsa vill vi i denna ansökan undersöka djupare mekanistiska frågor för att bättre förstå varför GS-ämnen visar den mycket specifika fenotypen och dess metaboliska potential.

Här föreslår vi en mänsklig fallkontrollstudie. Därför kommer vi att undersöka 40 GS-individer kontra 40 ålders- och könsmatchade kontroller. Deltagarna kommer att rekryteras enligt tidigare studier.

Fall: (Gilbert-Syndrom):

• Totalt bilirubin i blodet > 1,2 mg/dL (17,1 μM)
• Okonjugerat (indirekt bilirubin) > 1 mg/dL

Kontroller (icke-Gilbert-syndrom):

• Totalt bilirubin i blodet ≤ 1,2 mg/dL (17,1 μM)
• Okonjugerat (indirekt bilirubin) ≤ 1 mg/dL

Studiens varaktighet varar för varje deltagare 3 oberoende dagar. På förundersökningsdagen kommer en screening att göras inklusive ett blodprov för att bevisa in- och uteslutningskriterier.

På studiedag 1 måste deltagarna vara fastspända och kommer att genomgå mätning av den bruna fettvävnaden.

På studiedag 2 måste deltagarna vara fastspända och kommer att genomgå mätning av fettfördelning i lever och muskler.

En 24-timmars återkallelse, en FFQ och ett frågeformulär om fysisk aktivitet kommer att bedömas i början av studiedag 1.