Behandling av köldskador med botulinumtoxin A

Bakgrund Frostskador kan ha en betydande negativ inverkan på livskvaliteten. Beroende på typen av köldskador kan följdsjukdomar som köldöverkänslighet, känselbortfall, kronisk smärta, hyperhidros, störningar i tillväxtplattan och artros utvecklas. Långvariga parestesier med enstaka förnimmelser av elektriska stötar har också rapporterats. Patofysiologin för dessa följdsjukdomar är fortfarande dåligt förstådd även om perifer neurovaskulär dysfunktion spelar en viktig roll. Detta kan resultera i en vasospastisk störning som liknar Raynauds fenomen.

Nyligen har användningen av botulinumtoxin typ A (BTX-A) för behandling av vasospastiska störningar i handen visat sig resultera i stora fördelar för patienterna genom att minska svårighetsgraden och antalet vasospastiska störningar. BTX-A-injektioner är inriktade på det neurovaskulära knippet vid eller något proximalt till A1-remskivan i handflatan.

En fallhistoria har beskrivit off-label användning av BTX-A för att behandla en norsk soldat som led av långvariga följdsjukdomar av köldskador i händerna efter en militärövning. Han behandlades framgångsrikt med BTX-A-injektioner i varje handflata. Vid uppföljning rapporterade patienten mindre smärta, varmare händer och förbättrad sensorisk funktion. Dynamisk infraröd termografi (DIRT) visade förbättrad återuppvärmning av alla fingrar jämfört med undersökningen före behandling, medan kvantativ sensorisk testning (QST) visade en normalisering av sensorisk funktion.

Syfte med denna pilotstudie Att undersöka effekten av botulinumtoxin typ A för köldskador i fingrar.

Hypotes Nollhypotesen är att alla försökspersoner kommer att ha lika fördelning av symtom och mätningar efter behandling, oavsett injektion med botulinumtoxin typ A eller placebo.

Metod En tvåarmad, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studiedesign, utförd vid ett enda centrum, kommer att användas. Studiepopulationen består av fyra soldater med köldskador som kommer att rekryteras från det norska försvarets hälsoregister. Dessa fyra soldater randomiseras till antingen behandling med botulinumtoxin typ A eller placebo enligt datorgenererade slumptal som tillhandahålls av forskningsenheten vid Universitetssjukhuset i Nordnorge. Två soldater i den primära behandlingsgruppen kommer att få botulinumtoxin typ A vid sin första injektion vid inklusionen, medan de två soldaterna i den sekundära behandlingsgruppen kommer att få normal koksaltlösning (placebo) som sin första injektion vid inklusionen. Vid 6 veckors uppföljning kommer den primära behandlingsgruppen att få sin andra injektion av botulinumtoxin typ A och den sekundära behandlingsgruppen kommer nu att få sin andra injektion, men detta kommer att vara deras första injektion av botulinumtoxin typ A.

Genom att använda den beskrivna studiedesignen kommer alla deltagande soldater att få behandling. Den sekundära behandlingsgruppen kommer dock att ha en fördröjd behandlingsstart med botulinumtoxin typ A och fungerar som kontroll för den primära behandlingsgruppen under de första 6 veckors observation.

Botulinumtoxin A och placeras kommer att injiceras nära det neurovaskulära knippet vid A1-remskivan i handflatan med en total dos på 100 E per hand (koncentration 50 E per ml), 8-12 E/ injektionsställe.

Effekten av BTX-A på perifer mikrocirkulation kommer att utvärderas med dynamisk infraröd termografi (DIRT) av den dorsala sidan av händerna. SMUTS på den dorsala sidan av händerna omfattar en förkylningsfas (T1), en avkylningsfas på en minut (T2) och en fyra minuters återhämtningsfas (T3, T4, T5 och T6). Förkylningsfasen inkluderar baslinjemätningar innan DIRT äger rum och inkluderar också tiden från den första bilden (T1) tills händerna är nedsänkta i vatten.

DIRT-proceduren följer internationella standarder och rekommendationer som involverar en kall utmaning följt av en återuppvärmningsfas med båda händerna placerades handflatorna nedåt på ett rutnät av tunt nylonnät uppträdt på en plastram. Nylongallret är placerat 7 cm (+/- 0,5 cm) ovanför en jämnt uppvärmd basplatta (40 +/-2°C) för att säkerställa en termiskt enhetlig bakgrund för värmeavbildningen.

Kvantitativ sensorisk testning kommer att användas för att utvärdera effekten av BTX-A på perifer nervfunktion. Termiska tester kommer att utföras med en enhet TSA (Medoc, Israel) som fäster en termod på den undersökta kroppsdelen. Termiska tester inkluderar detektionströsklar för varm och kall känsla, sensorisk limen (d.v.s. uppfattning om växlande temperaturer, smärttrösklar för värme och kyla smärta samt paradoxal kyla eller värmekänsla. Det är viktigt att notera att de maximala temperaturerna som produceras av enheten är 0° eller 50° för kallt respektive varmt. Testsystemet avbryter löpningen automatiskt när deltagaren inte svarade med smärta upp till dessa temperaturer. Mekaniska tester inkluderar även detektionströsklar och smärttrösklar. Mekanisk detektering utvärderas av von Frey hårstrån (tryck) och en standardiserad stämgaffel (vibration). Smärttrösklar bedöms med hjälp av nålsticksstimulering, tryckalgoritm. Ytterligare tester för allodyni ingår också. Slutligen finns det ett test för att bedöma temporär summering med användning av vindförhållande till en upprepad stimulering med nålstick (10 stimuli med 1/s).

Både DIRT och QST kommer att utföras före behandlingen med BTX-A och placebo i början av pilotstudien, 6 veckor samt 6 veckor efter de sista injektionerna. Vid 6 månaders uppföljning efter den första injektionen kommer DIRT och QST att upprepas igen.

Patientens subjektiva symtom övervakas genom att jämföra Patient-Subjective-Symptom-Score (PSSS) efter 6 veckor med baslinjevärdena för varje patient.

Statistiska metoder och dataanalys kommer att utföras enligt EMA:s riktlinjer för biostatistik. Statistisk analys kommer att utföras enligt nollhypotesen.