Behandlung von Erfrierungsfolgen mit Botulinumtoxin A

Hintergrund: Die Folgen von Erfrierungen können erhebliche negative Auswirkungen auf die Lebensqualität haben. Abhängig von der Art der Erfrierung können Folgeerscheinungen wie Kälteüberempfindlichkeit, Gefühlsverlust, chronische Schmerzen, Hyperhidrose, Störungen der Wachstumsfuge und Arthrose auftreten. Es wurde auch über langfristige Parästhesien mit gelegentlichen stromschlagartigen Empfindungen berichtet. Die Pathophysiologie dieser Folgeerscheinungen ist immer noch wenig verstanden, obwohl periphere neurovaskuläre Dysfunktionen eine wichtige Rolle spielen. Dies kann zu einer vasospastischen Störung ähnlich dem Raynaud-Phänomen führen.

Kürzlich hat sich gezeigt, dass der Einsatz von Botulinumtoxin Typ A (BTX-A) zur Behandlung von vasospastischen Erkrankungen der Hand große Vorteile für die Patienten mit sich bringt, da Schweregrad und Anzahl der vasospastischen Erkrankungen verringert werden. BTX-A-Injektionen zielen auf das neurovaskuläre Bündel an oder leicht proximal der A1-Riemenscheibe in der Handfläche.

In einer Fallgeschichte wurde die Off-Label-Anwendung von BTX-A zur Behandlung eines norwegischen Soldaten beschrieben, der nach einer Militärübung unter Langzeitfolgen von Erfrierungen an den Händen litt. Er wurde erfolgreich mit BTX-A-Injektionen in jede Handfläche behandelt. Bei der Nachuntersuchung berichtete der Patient über weniger Schmerzen, wärmere Hände und eine verbesserte Sinnesfunktion. Die dynamische Infrarot-Thermographie (DIRT) zeigte im Vergleich zur Vorbehandlungsuntersuchung eine verbesserte Wiedererwärmung aller Finger, während die quantitative sensorische Prüfung (QST) eine Normalisierung der sensorischen Funktion zeigte.

Ziel dieser Pilotstudie ist es, die Wirkung von Botulinumtoxin Typ A auf Erfrierungsfolgen an Fingern zu untersuchen.

Hypothese Die Nullhypothese besagt, dass alle Probanden nach der Behandlung eine gleichmäßige Verteilung der Symptome und Messwerte aufweisen, unabhängig von der Injektion mit Botulinumtoxin Typ A oder Placebo.

Methodik Es wird ein zweiarmiges, randomisiertes, doppelblindes, placebokontrolliertes Studiendesign verwendet, das an einem einzigen Zentrum durchgeführt wird. Die Studienpopulation besteht aus vier Soldaten mit Erfrierungsfolgen, die aus dem Gesundheitsregister der norwegischen Streitkräfte rekrutiert werden. Diese vier Soldaten werden nach dem Zufallsprinzip entweder einer Behandlung mit Botulinumtoxin Typ A oder einem Placebo zugeteilt, basierend auf computergenerierten Zufallszahlen, die von der Forschungseinheit des Universitätskrankenhauses von Nordnorwegen bereitgestellt werden. Zwei Soldaten in der primären Behandlungsgruppe erhalten als erste Injektion bei der Aufnahme Botulinumtoxin Typ A, während die beiden Soldaten in der sekundären Behandlungsgruppe als erste Injektion bei der Aufnahme normale Kochsalzlösung (Placebo) erhalten. Nach 6 Wochen Nachuntersuchung erhält die primäre Behandlungsgruppe ihre zweite Injektion von Botulinumtoxin Typ A und die sekundäre Behandlungsgruppe erhält nun ihre zweite Injektion, aber dies wird ihre erste Injektion von Botulinumtoxin Typ A sein.

Durch die Verwendung des beschriebenen Studiendesigns werden alle teilnehmenden Soldaten behandelt. In der sekundären Behandlungsgruppe beginnt die Behandlung mit Botulinumtoxin Typ A jedoch verzögert und dient als Kontrolle für die primäre Behandlungsgruppe während der ersten 6-wöchigen Beobachtung.

Botulinumtoxin A wird in der Nähe des Gefäß-Nerven-Bündels an der A1-Riemenscheibe in der Handfläche injiziert. Die Gesamtdosis beträgt 100 U pro Hand (Konzentration 50 U pro ml), 8–12 U/Injektionsstelle.

Die Wirkung von BTX-A auf die periphere Mikrozirkulation wird mit dynamischer Infrarot-Thermographie (DIRT) der Handrückenseite evaluiert. SCHMUTZ auf der Rückseite der Hände umfasst eine Vorkühlphase (T1), eine einminütige Abkühlphase (T2) und eine vierminütige Erholungsphase (T3, T4, T5 und T6). Die Vorkühlphase umfasst Basismessungen vor dem DIRT und umfasst auch die Zeit vom ersten Bild (T1) bis zum Eintauchen der Hände ins Wasser.

Das DIRT-Verfahren folgt internationalen Standards und Empfehlungen und beinhaltet eine Kälteprovokation, gefolgt von einer Aufwärmphase, wobei beide Hände mit den Handflächen nach unten auf einem Gitter aus dünnem Nylonnetz auf einem Kunststoffrahmen positioniert werden. Das Nylongitter wird 7 cm (+/- 0,5 cm) über einer gleichmäßig beheizten Grundplatte (40 +/-2°C) positioniert, um einen thermisch gleichmäßigen Hintergrund für die Wärmebildaufnahme zu gewährleisten.

Quantitative sensorische Tests werden verwendet, um die Wirkung von BTX-A auf die periphere Nervenfunktion zu bewerten. Thermische Tests werden mit einem Gerät der TSA (Medoc, Israel) durchgeführt, das eine Thermode an dem untersuchten Körperteil anbringt. Zu den thermischen Tests gehören Erkennungsschwellen für Wärme- und Kälteempfindungen, sensorische Limen (d. h. die Wahrnehmung wechselnder Temperaturen), Schmerzschwellen für Hitze- und Kälteschmerzen sowie paradoxe Kälte- oder Wärmeempfindungen. Es ist wichtig zu beachten, dass die vom Gerät erzeugten Höchsttemperaturen 0 °C bzw. 50 °C für Kälte und Wärme betragen. Das Testsystem bricht den Lauf automatisch ab, wenn der Teilnehmer bis zu diesen Temperaturen nicht mit Schmerzen reagiert. Zu den mechanischen Tests zählen auch Erkennungsschwellen und Schmerzschwellen. Die mechanische Erkennung wird durch Von-Frey-Haare (Druck) und eine standardisierte Stimmgabel (Vibration) ausgewertet. Die Schmerzschwellen werden durch Nadelstichstimulation und Druckalgometrie bestimmt. Zusätzliche Tests auf Allodynie sind ebenfalls enthalten. Schließlich gibt es einen Test zur Beurteilung der vorübergehenden Summierung mithilfe des Wind-Up-Verhältnisses zu einer wiederholten Stimulation mit Nadelstich (10 Reize mit 1/s).

Sowohl DIRT als auch QST werden vor der Behandlung mit BTX-A und Placebo zu Beginn der Pilotstudie, jeweils 6 Wochen und 6 Wochen nach den letzten Injektionen, durchgeführt. Nach 6 Monaten nach der ersten Injektion werden DIRT und QST erneut wiederholt.

Die subjektiven Symptome des Patienten werden überwacht, indem der Patient-Subjective-Symptom-Score (PSSS) nach 6 Wochen mit den Ausgangswerten für jeden Patienten verglichen wird.

Statistische Methoden und Datenanalyse werden gemäß den EMA-Richtlinien für Biostatistik durchgeführt. Die statistische Analyse wird gemäß der Nullhypothese durchgeführt.