Tratamento de sequelas de congelamento com toxina botulínica A

Antecedentes As sequelas de congelamento podem ter um impacto negativo significativo na qualidade de vida. Dependendo do tipo de congelamento, podem ocorrer sequelas como hipersensibilidade ao frio, perda sensorial, dor crônica, hiperidrose, distúrbios da placa de crescimento e osteoartrite. Parestesia de longa duração com sensações ocasionais do tipo choque elétrico também foi relatada. A fisiopatologia destas sequelas ainda é pouco compreendida, embora a disfunção neurovascular periférica desempenhe um papel importante. Isto pode resultar em um distúrbio vasoespástico semelhante ao fenômeno de Raynaud.

Recentemente, o uso da toxina botulínica tipo A (BTX-A) para o tratamento de distúrbios vasospásticos da mão demonstrou resultar em grandes benefícios para os pacientes, reduzindo a gravidade e o número de distúrbios vasospásticos. As injeções de BTX-A têm como alvo o feixe neurovascular na polia A1 ou ligeiramente proximal à polia A1 na palma da mão.

Um histórico de caso descreveu o uso off-label de BTX-A para tratar um soldado norueguês que sofria de sequelas prolongadas de congelamento nas mãos após um exercício militar. Ele foi tratado com sucesso com injeções de BTX-A em cada palma da mão. No acompanhamento, o paciente relatou menos dor, mãos mais quentes e melhora da função sensorial. A termografia infravermelha dinâmica (DIRT) mostrou melhor reaquecimento de todos os dedos em comparação com o exame pré-tratamento, enquanto o teste sensorial quantitativo (QST) mostrou uma normalização da função sensorial.

Objetivo deste estudo piloto investigar o efeito da toxina botulínica tipo A nas sequelas de congelamento nos dedos.

Hipótese A hipótese nula é que todos os sujeitos do estudo terão distribuição igual de sintomas e medidas após o tratamento, independentemente da injeção de toxina botulínica tipo A ou placebo.

Metodologia Será utilizado um desenho de estudo de dois braços, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, realizado em um único centro. A população do estudo consiste em quatro soldados com sequelas de congelamento que serão recrutados no Registro de Saúde das Forças Armadas Norueguesas. Esses quatro soldados são randomizados para tratamento com toxina botulínica tipo A ou placebo, de acordo com números aleatórios gerados por computador fornecidos pela unidade de pesquisa do Hospital Universitário do Norte da Noruega. Dois soldados no grupo de tratamento primário receberão toxina botulínica tipo A em sua primeira injeção na inclusão, enquanto os dois soldados no grupo de tratamento secundário receberão solução salina normal (placebo) como primeira injeção na inclusão. Após 6 semanas de acompanhamento, o grupo de tratamento primário receberá sua segunda injeção de toxina botulínica tipo A e o grupo de tratamento secundário agora receberá sua segunda injeção, mas esta será a primeira injeção de toxina botulínica tipo A.

Usando o desenho de estudo descrito, todos os soldados participantes receberão tratamento. No entanto, o grupo de tratamento secundário terá um início tardio do tratamento com toxina botulínica tipo A e serve como controle para o grupo de tratamento primário durante as 6 semanas iniciais de observação.

A toxina botulínica A e colocada será injetada próximo ao feixe neurovascular na polia A1 na palma da mão usando uma dosagem total de 100 U por mão (concentração 50 U por ml), 8-12 U/local de injeção.

O efeito da BTX-A na microcirculação periférica será avaliado com termografia infravermelha dinâmica (DIRT) da face dorsal das mãos. A SUJEIRA do lado dorsal das mãos compreende uma fase de pré-resfriamento (T1), uma fase de resfriamento de um minuto (T2) e uma fase de recuperação de quatro minutos (T3, T4, T5 e T6). A fase de pré-resfriamento inclui medições de linha de base antes do DIRT ocorrer e inclui também o tempo desde a imagem inicial (T1) até as mãos serem imersas em água.

O procedimento DIRT segue padrões e recomendações internacionais envolvendo um desafio ao frio seguido de uma fase de reaquecimento com ambas as mãos posicionadas com as palmas voltadas para baixo sobre uma grade feita de fina rede de náilon amarrada em uma moldura de plástico. A grade de náilon é posicionada 7 cm (+/- 0,5 cm) acima de uma placa de base uniformemente aquecida (40 +/-2°C) para garantir um fundo termicamente uniforme para a imagem térmica.

Testes sensoriais quantitativos serão usados ​​para avaliar o efeito da BTX-A na função nervosa periférica. Os testes térmicos serão realizados com um dispositivo TSA (Medoc, Israel) anexando um termodo à parte do corpo investigada. Os testes térmicos incluem limiares de detecção para sensação de calor e frio, limen sensorial (isto é, percepção de mudanças de temperatura, limiares de dor para calor e dor fria, bem como sensação paradoxal de frio ou calor). É importante ressaltar que as temperaturas máximas produzidas pelo aparelho são 0° ou 50° para frio e quente, respectivamente. O sistema de teste cancela automaticamente a corrida, quando o participante não respondeu com dor até essas temperaturas. Os testes mecânicos incluem também limiares de detecção e limiares de dor. A detecção mecânica é avaliada por fios de von Frey (pressão) e um diapasão padronizado (vibração). Os limiares de dor são avaliados por estimulação de picada de alfinete e algometria de pressão. Testes adicionais para alodinia também estão incluídos. Por fim, há um teste para avaliar o somatório temporário utilizando a razão de wind-up para uma estimulação repetida com picada de agulha (10 estímulos com 1/s).

Tanto DIRT quanto QST serão realizados antes do tratamento com BTX-A e placebo no início do estudo piloto, 6 semanas e 6 semanas após as últimas injeções. Aos 6 meses de acompanhamento após a primeira injeção, DIRT e QST serão repetidos novamente.

Os sintomas subjetivos do paciente são monitorados comparando a pontuação de sintomas subjetivos do paciente (PSSS) após 6 semanas com os valores basais de cada paciente.

Os métodos estatísticos e a análise de dados serão realizados de acordo com as diretrizes da EMA para bioestatística. A análise estatística será realizada de acordo com a hipótese nula.