Trattamento delle conseguenze del congelamento con la tossina botulinica A

Background Le conseguenze del congelamento possono avere un impatto negativo significativo sulla qualità della vita. A seconda del tipo di congelamento possono svilupparsi conseguenze come ipersensibilità al freddo, perdita di sensibilità, dolore cronico, iperidrosi, disturbi delle cartilagini di crescita e osteoartrite. Sono state segnalate anche parestesie a lungo termine con occasionali sensazioni simili a scosse elettriche. La fisiopatologia di queste sequele è ancora poco conosciuta, sebbene la disfunzione neurovascolare periferica giochi un ruolo importante. Ciò può provocare un disturbo vasospastico simile al fenomeno di Raynaud.

Recentemente, l'uso della tossina botulinica di tipo A (BTX-A) per il trattamento dei disturbi vasospastici della mano ha dimostrato di apportare grandi benefici ai pazienti riducendo la gravità e il numero dei disturbi vasospastici. Le iniezioni di BTX-A mirano al fascio neurovascolare in corrispondenza o leggermente prossimale alla puleggia A1 nel palmo della mano.

Un caso clinico ha descritto l'uso off-label di BTX-A per trattare un soldato norvegese che soffriva di sequele a lungo termine di congelamento alle mani dopo un'esercitazione militare. È stato trattato con successo con iniezioni di BTX-A in ciascun palmo della mano. Al follow-up, il paziente ha riferito meno dolore, mani più calde e una migliore funzione sensoriale. La termografia dinamica a infrarossi (DIRT) ha mostrato un miglioramento del riscaldamento di tutte le dita rispetto all'esame pre-trattamento, mentre il test sensoriale quantitativo (QST) ha mostrato una normalizzazione della funzione sensoriale.

Scopo di questo studio pilota Studiare l'effetto della tossina botulinica di tipo A sulle conseguenze del congelamento delle dita.

Ipotesi L'ipotesi nulla è che tutti i soggetti dello studio avranno un'equa distribuzione dei sintomi e delle misurazioni dopo il trattamento, indipendentemente dall'iniezione di tossina botulinica di tipo A o placebo.

Metodologia Verrà utilizzato un disegno di studio a due armati, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, eseguito in un unico centro. La popolazione in studio è composta da quattro soldati con postumi di congelamento che saranno reclutati dal registro sanitario delle forze armate norvegesi. Questi quattro soldati vengono randomizzati al trattamento con tossina botulinica di tipo A o placebo in base a numeri casuali generati dal computer forniti dall'unità di ricerca dell'Ospedale universitario della Norvegia settentrionale. Due soldati nel gruppo di trattamento primario riceveranno la tossina botulinica di tipo A alla prima iniezione al momento dell'inclusione, mentre i due soldati nel gruppo di trattamento secondario riceveranno soluzione salina normale (placebo) come prima iniezione al momento dell'inclusione. Al follow-up di 6 settimane, il gruppo di trattamento primario riceverà la seconda iniezione di tossina botulinica di tipo A e il gruppo di trattamento secondario riceverà ora la seconda iniezione, ma questa sarà la prima iniezione di tossina botulinica di tipo A.

Utilizzando il disegno di studio descritto, tutti i soldati partecipanti riceveranno cure. Tuttavia, il gruppo di trattamento secondario avrà un inizio ritardato del trattamento con la tossina botulinica di tipo A e fungerà da controllo per il gruppo di trattamento primario durante le prime 6 settimane di osservazione.

La tossina botulinica A e posizionata verrà iniettata vicino al fascio neurovascolare in corrispondenza della puleggia A1 nel palmo della mano utilizzando una dose totale di 100 U per mano (concentrazione 50 U per ml), 8-12 U/sito di iniezione.

L'effetto della BTX-A sulla microcircolazione periferica sarà valutato mediante termografia dinamica all'infrarosso (DIRT) del lato dorsale delle mani. La DIRT del lato dorsale delle mani comprende una fase di preraffreddamento (T1), una fase di raffreddamento di un minuto (T2) e una fase di recupero di quattro minuti (T3, T4, T5 e T6). La fase di preraffreddamento comprende le misurazioni di base prima che avvenga il DIRT e include anche il tempo dall'immagine iniziale (T1) fino all'immersione delle mani nell'acqua.

La procedura DIRT segue gli standard e le raccomandazioni internazionali che prevedono una sfida a freddo seguita da una fase di riscaldamento con entrambe le mani posizionate con i palmi rivolti verso il basso su una griglia costituita da una sottile rete di nylon infilata su un telaio di plastica. La griglia in nylon è posizionata 7 cm (+/- 0,5 cm) sopra una piastra di base riscaldata uniformemente (40 +/-2°C) per garantire uno sfondo termicamente uniforme per l'imaging termico.

Verranno utilizzati test sensoriali quantitativi per valutare l'effetto della BTX-A sulla funzione dei nervi periferici. I test termici verranno eseguiti con un dispositivo TSA (Medoc, Israele) collegando un termode alla parte del corpo indagata. I test termici includono soglie di rilevamento per sensazione di caldo e freddo, limen sensoriale (cioè percezione di variazioni di temperatura, soglie del dolore per dolore di caldo e freddo nonché sensazione paradossale di freddo o caldo. È importante notare che le temperature massime prodotte dal dispositivo sono 0° o 50° rispettivamente per il freddo e per il caldo. Il sistema di test annulla automaticamente la corsa quando il partecipante non risponde con dolore fino a queste temperature. I test meccanici includono anche soglie di rilevamento e soglie del dolore. Il rilevamento meccanico viene valutato mediante peli di von Frey (pressione) e un diapason standardizzato (vibrazione). Le soglie del dolore sono valutate mediante stimolazione con puntura di spillo e algometria della pressione. Sono inclusi anche ulteriori test per l'allodinia. Infine, è previsto un test per valutare la somma temporanea utilizzando il rapporto di avvolgimento rispetto a una stimolazione ripetuta con puntura di spillo (10 stimoli con 1/s).

Sia DIRT che QST verranno eseguiti prima del trattamento con BTX-A e placebo all'inizio dello studio pilota, a 6 settimane e 6 settimane dopo le ultime iniezioni. Al follow-up a 6 mesi dalla prima iniezione DIRT e QST verranno ripetuti nuovamente.

I sintomi soggettivi del paziente vengono monitorati confrontando il punteggio dei sintomi soggettivi del paziente (PSSS) dopo 6 settimane con i valori basali di ciascun paziente.

I metodi statistici e l'analisi dei dati saranno eseguiti secondo le linee guida EMA per la biostatistica. L'analisi statistica sarà effettuata secondo l'ipotesi nulla.