Behandeling van bevriezingsgevolgen met Botulinetoxine A

Achtergrond De gevolgen van bevriezing kunnen een aanzienlijke negatieve invloed hebben op de kwaliteit van leven. Afhankelijk van het type bevriezing kunnen er gevolgen optreden zoals overgevoeligheid voor koude, gevoelsverlies, chronische pijn, hyperhidrose, verstoringen van de groeischijf en artrose. Er is ook melding gemaakt van langdurige paresthesie met incidentele sensaties van het type elektrische schok. De pathofysiologie van deze gevolgen is nog steeds slecht begrepen, hoewel perifere neurovasculaire disfunctie een belangrijke rol speelt. Dit kan resulteren in een vasospastische aandoening vergelijkbaar met het fenomeen van Raynaud.

Onlangs is gebleken dat het gebruik van Botulinetoxine type A (BTX-A) voor de behandeling van vasospastische aandoeningen van de hand grote voordelen voor de patiënten oplevert door de ernst en het aantal vasospastische aandoeningen te verminderen. BTX-A-injecties zijn gericht op de neurovasculaire bundel op of enigszins proximaal van de A1-katrol in de handpalm.

In een casus wordt het off-label gebruik van BTX-A beschreven bij de behandeling van een Noorse soldaat die na een militaire oefening last had van langdurige gevolgen van bevriezing van zijn handen. Hij werd met succes behandeld met BTX-A-injecties in elke handpalm. Bij de follow-up rapporteerde de patiënt minder pijn, warmere handen en een verbeterde sensorische functie. Dynamische infraroodthermografie (DIRT) liet een verbeterde opwarming van alle vingers zien vergeleken met het onderzoek vóór de behandeling, terwijl kwantitatieve sensorische tests (QST) een normalisatie van de sensorische functie lieten zien.

Doel van deze pilotstudie Het onderzoeken van het effect van Botulinetoxine type A op de gevolgen van bevriezing in de vingers.

Hypothese De nulhypothese is dat alle proefpersonen na de behandeling een gelijke verdeling van symptomen en metingen zullen hebben, ongeacht injectie met Botulinetoxine type A of placebo.

Methodologie Er zal gebruik worden gemaakt van een tweearmig, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoeksontwerp, uitgevoerd in één enkel centrum. De onderzoekspopulatie bestaat uit vier soldaten met gevolgen van bevriezing, die zullen worden gerekruteerd uit het gezondheidsregister van de Noorse strijdkrachten. Deze vier soldaten worden gerandomiseerd naar een behandeling met Botulinetoxine type A of een placebo volgens door de computer gegenereerde willekeurige getallen die zijn verstrekt door de onderzoekseenheid van het Universitair Ziekenhuis van Noord-Noorwegen. Twee soldaten in de primaire behandelingsgroep zullen Botulinetoxine type A krijgen bij hun eerste injectie bij inclusie, terwijl de twee soldaten in de secundaire behandelingsgroep een normale zoutoplossing (placebo) zullen krijgen als hun eerste injectie bij inclusie. Na zes weken follow-up krijgt de primaire behandelgroep hun tweede injectie Botulinetoxine type A en de secundaire behandelgroep krijgt nu hun tweede injectie, maar dit zal hun eerste injectie Botulinetoxine type A zijn.

Door gebruik te maken van het beschreven onderzoeksontwerp zullen alle deelnemende militairen een behandeling krijgen. Bij de secundaire behandelingsgroep zal de behandeling met Botulinetoxine type A echter uitgesteld worden en deze dient als controle voor de primaire behandelingsgroep gedurende de eerste observatieperiode van 6 weken.

Botulinetoxine A wordt in de buurt van de neurovasculaire bundel bij de A1-katrol in de handpalm geïnjecteerd met een totale dosering van 100 E per hand (concentratie 50 E per ml), 8-12 E/injectieplaats.

Het effect van BTX-A op de perifere microcirculatie zal worden geëvalueerd met dynamische infraroodthermografie (DIRT) van de dorsale zijde van de handen. VUIL aan de dorsale zijde van de handen omvat een voorkoelfase (T1), een koelfase van één minuut (T2) en een herstelfase van vier minuten (T3, T4, T5 en T6). De voorkoelfase omvat basismetingen voordat de DIRT plaatsvindt en omvat ook de tijd vanaf het eerste beeld (T1) totdat de handen in water worden ondergedompeld.

De DIRT-procedure volgt internationale normen en aanbevelingen met betrekking tot een koude uitdaging gevolgd door een opwarmingsfase waarbij beide handen met de handpalmen naar beneden op een rooster van dun nylon gaas worden geplaatst dat aan een plastic frame is geregen. Het nylon rooster wordt 7 cm (+/- 0,5 cm) boven een gelijkmatig verwarmde basisplaat (40 +/- 2°C) geplaatst om een ​​thermisch uniforme achtergrond voor de thermische beeldvorming te garanderen.

Kwantitatieve sensorische tests zullen worden gebruikt om het effect van BTX-A op de perifere zenuwfunctie te evalueren. Thermische tests zullen worden uitgevoerd met een apparaat TSA (Medoc, Israël) dat een thermode op het onderzochte lichaamsdeel bevestigt. Thermische tests omvatten detectiedrempels voor warme en koude sensaties, sensorische limen (dat wil zeggen perceptie van veranderende temperaturen), pijndrempels voor hitte- en koudepijn en paradoxale koude- of hittesensaties. Het is belangrijk op te merken dat de maximale temperaturen die door het apparaat worden geproduceerd respectievelijk 0° of 50° bedragen voor koud en warm. Het testsysteem annuleert automatisch de run als de deelnemer bij deze temperaturen niet met pijn reageerde. Mechanische tests omvatten ook detectiedrempels en pijndrempels. Mechanische detectie wordt geëvalueerd door von Frey-haren (druk) en een gestandaardiseerde stemvork (trilling). Pijndrempels worden beoordeeld door middel van speldenprikstimulatie en drukalgometrie. Aanvullende tests voor allodynie zijn ook inbegrepen. Ten slotte is er een test om tijdelijke sommatie te beoordelen met behulp van de opwindverhouding tot een herhaalde stimulatie met speldenprik (10 stimuli met 1/s).

Zowel DIRT als QST zullen worden uitgevoerd voorafgaand aan de behandeling met BTX-A en placebo aan het begin van de pilotstudie, zowel 6 weken als 6 weken na de laatste injecties. Na 6 maanden na de eerste injectie worden DIRT en QST opnieuw herhaald.

De subjectieve symptomen van de patiënt worden gevolgd door het vergelijken van de Patiënt-Subjectieve-Symptom-Score (PSSS) na 6 weken met de uitgangswaarden voor elke patiënt.

Statistische methoden en data-analyse zullen worden uitgevoerd volgens de EMA-richtlijnen voor biostatistiek. Statistische analyse zal worden uitgevoerd volgens de nulhypothese.