Léčba následků omrzlin botulotoxinem A

Pozadí Následky omrzlin mohou mít významný negativní dopad na kvalitu života. V závislosti na typu omrzlin se mohou vyvinout následky, jako je přecitlivělost na chlad, ztráta citlivosti, chronická bolest, hyperhidróza, poruchy růstových plotének a osteoartróza. Byly také hlášeny dlouhodobé parestézie s občasnými pocity typu elektrického šoku. Patofyziologie těchto následků je stále nedostatečně pochopena, ačkoli důležitou roli hraje periferní neurovaskulární dysfunkce. To může vést k vazospastické poruše podobné jako u Raynaudova fenoménu.

Nedávno se ukázalo, že použití botulotoxinu typu A (BTX-A) pro léčbu vazospastických poruch ruky přináší pacientům velké výhody snížením závažnosti a počtu vazospastických poruch. Injekce BTX-A jsou zaměřeny na neurovaskulární svazek na nebo mírně proximálně k kladce A1 v dlani.

Případová anamnéza popsala off-label použití BTX-A k léčbě norského vojáka, který trpěl dlouhodobými následky omrzlin rukou po vojenském cvičení. Byl úspěšně léčen injekcemi BTX-A do každé dlaně. Při sledování pacient udával menší bolest, teplejší ruce a zlepšené smyslové funkce. Dynamická infračervená termografie (DIRT) prokázala zlepšené zahřívání všech prstů ve srovnání s vyšetřením před léčbou, zatímco kvantitativní senzorické testování (QST) ukázalo normalizaci senzorických funkcí.

Cíl této pilotní studie Prozkoumat účinek botulotoxinu typu A na následky omrzlin na prstech.

Hypotéza Nulová hypotéza je, že všechny subjekty studie budou mít po léčbě stejnou distribuci symptomů a měření, bez ohledu na injekci botulotoxinu typu A nebo placebo.

Metodologie Použije se dvouramenná, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, provedená v jednom jediném centru. Studijní populace se skládá ze čtyř vojáků s následky omrzlin, kteří budou rekrutováni ze zdravotního registru norských ozbrojených sil. Tito čtyři vojáci jsou randomizováni k léčbě botulotoxinem typu A nebo placebem podle počítačově generovaných náhodných čísel poskytnutých výzkumnou jednotkou ve Fakultní nemocnici v Severním Norsku. Dva vojáci v primární léčebné skupině dostanou botulotoxin typu A při jejich první injekci při zařazení, zatímco dva vojáci v sekundární léčebné skupině dostanou jako první injekci při zařazení normální fyziologický roztok (placebo). Po 6 týdnech sledování dostane primární léčebná skupina druhou injekci botulotoxinu typu A a sekundární léčebná skupina nyní dostane druhou injekci, ale bude to jejich první injekce botulotoxinu typu A.

Použitím popsaného designu studie dostanou léčbu všichni zúčastnění vojáci. Sekundární léčebná skupina však bude mít opožděný začátek léčby botulotoxinem typu A a slouží jako kontrola pro primární léčebnou skupinu během počátečních 6 týdnů pozorování.

Botulotoxin A a umístěn bude injikován blízko neurovaskulárního svazku na kladce A1 v dlani s použitím celkové dávky 100 U na ruku (koncentrace 50 U na ml), 8-12 U/místo vpichu.

Vliv BTX-A na periferní mikrocirkulaci bude hodnocen pomocí dynamické infračervené termografie (DIRT) dorzální strany rukou. DIRT na dorzální straně rukou zahrnuje fázi předchlazení (T1), fázi chlazení v délce jedné minuty (T2) a čtyřminutovou fázi zotavení (T3, T4, T5 a T6). Fáze předchlazení zahrnuje základní měření před provedením DIRT a zahrnuje také dobu od počátečního snímku (T1) do ponoření rukou do vody.

Procedura DIRT se řídí mezinárodními standardy a doporučeními zahrnujícími nachlazení následovanou fází zahřívání, kdy obě ruce byly umístěny dlaněmi dolů na mřížce vyrobené z tenké nylonové síťoviny navlečené na plastovém rámu. Nylonová mřížka je umístěna 7 cm (+/- 0,5 cm) nad rovnoměrně vyhřívanou základní deskou (40 +/-2 °C), aby bylo zajištěno tepelně jednotné pozadí pro termovizi.

K hodnocení účinku BTX-A na funkci periferních nervů bude použito kvantitativní senzorické testování. Tepelné testy budou provedeny zařízením TSA (Medoc, Izrael) připevňujícím termodu na zkoumanou část těla. Tepelné testy zahrnují detekční prahy pro pocit tepla a chladu, senzorické vápno (tj. vnímání měnících se teplot, prahové hodnoty bolesti pro bolest z tepla a chladu a také paradoxní pocit chladu nebo tepla. Je důležité si uvědomit, že maximální teploty produkované zařízením jsou 0° nebo 50° pro chlad a teplo. Testovací systém automaticky zruší běh, když účastník do těchto teplot nereagoval bolestí. Mechanické testy zahrnují také prahy detekce a prahy bolesti. Mechanická detekce je vyhodnocována von Freyovými vlásky (tlak) a standardizovanou ladičkou (vibrace). Prahové hodnoty bolesti se posuzují stimulací bodnutím špendlíkem, tlakovou algometrií. Zahrnuty jsou také další testy na alodynii. Nakonec je zde test k posouzení dočasného součtu pomocí poměru navíjení k opakované stimulaci bodnutím špendlíkem (10 stimulů s 1/s).

DIRT i QST budou provedeny před léčbou BTX-A a placebem na začátku pilotní studie, 6 týdnů a také 6 týdnů po poslední injekci. Po 6 měsících sledování po první injekci se DIRT a QST znovu zopakují.

Subjektivní symptomy pacienta jsou monitorovány porovnáním skóre pacienta-subjektivního symptomu (PSSS) po 6 týdnech s výchozími hodnotami pro každého pacienta.

Statistické metody a analýza dat budou prováděny podle pokynů EMA pro biostatistiku. Statistická analýza bude provedena podle nulové hypotézy.