Uppnå näringsmål hos kritiskt sjuka patienter med försämrad mag- och tarmdysfunktion (ATTAINMENT)

Förklaring och klinisk betydelse av hypotesen

Det har redan konstaterats att näringsstöd utgör en avgörande komponent i vården av kritiskt sjuka patienter. Högt ämnesomsättningsbehov hos kritiskt sjuka patienter kan orsaka betydande energibrist som leder till ökad risk för infektion, förlängd mekanisk ventilation och intensivvård[1]. Dessutom anses det ofta vara utmanande att ge näringsstöd till ICU-patienter, eftersom enteral matningsintolerans utvecklas sekundärt till gastrointestinal dysfunktion[2]. Även om vissa författare ansåg att det kan vara fördelaktigt att minska energimålen, visade flera studier att tillåtande undermatning inte har någon positiv inverkan på resultatet[3]. Dessutom var minskning av energimålsrekommendationen associerad med en skenbar minskning av proteintillskott[4].

Förutom att diskutera näringsintag bör stor vikt läggas vid näringsupptaget eftersom en ökad andel kritiskt sjuka patienter misslyckas med att nå näringsmålen ofta på grund av gastrointestinal dysfunktion[5].

Gastrointestinal dyfunktion kan definieras av en mängd olika funktionsnedsättningar som påverkar motilitet, absorption, mikrobiomsammansättning eller perfusion, men fortfarande saknas det för närvarande rekommendationer angående övervakningsmetoder[6]. Vid sängkanten bygger bedömningen av gastrointestinal dysfunktion ofta på mätning av GRV[7]. Magtömningshastigheten visade sig dock vara dåligt korrelerad med GRV. Denna övervakningsteknik kan också resultera i en minskad mängd näringsämnen[8]. Eftersom ultraljud har blivit ett populärt diagnostiskt verktyg även på intensivvårdsavdelningen, indikerade flera studier att ultraljudsmätning av gastrisk antral tvärsnittsarea har en god korrelation med både aspirerad GRV och gastrisk volym mätt med datortomografi[5]. Med tanke på att paracetamol har liten eller ingen absorption i magen och absorberas fullständigt på tarmnivå, har paracetamolabsorptionstest (PAT) föreslagits som en enkel, indirekt metod för att utvärdera magtömning[9]. Eftersom de farmakokinetiska studierna har fastställt att magtömning är ett hastighetsbegränsande steg för paracetamolabsorption, validerade studier där PAT användes en signifikant korrelation med scintigrafiresultat[10].

Kombinationen av minskad tolerans mot enteral matning vid initiering av näringsstöd, tillsammans med initiering av näringsstöd inom 48 timmar, har visat sig vara orsaken till ett progressivt betydande och svårlöst energiunderskott[11]. Det har visat sig att fortsatt enteral matning under dessa omständigheter är ineffektivt för att lösa denna energiskuld som är proportionell mot en ökad risk för sjukhusinfektioner.

Att använda SPN för patienter som inte kan tolerera EN visade sig vara säkert och var associerat med förbättrad kumulativ energibalans, minskad infektionsfrekvens och betydande kostnadsminskning [12], [13]. Även om SPN föreslås både av ESPEN- och ASPEN-riktlinjen som ett effektivt alternativ när energi- och proteinmål inte uppnås oralt eller enteralt, visade nyare data att SPN-användningen är ganska begränsad[14]. Det primära problemet med SPN-användning är risken för övermatning. Men att använda det lämpliga konceptet med SPN och mäta energibehov genom indirekt kalorimetri kan övervinna att administrera foder på ett ofysiologiskt sätt.

Förutom intag och upptag bör muskelkapaciteten att svara på näringsprotein också beaktas. Flera olika verktyg har föreslagits för kroppssammansättningsanalys av kritiskt sjuka patienter[15]. Ultraljud med olika protokoll har också använts för att bedöma muskelmassa även hos intensivvårdspatienter med större vätskeförskjutningar[16]. Studier har visat att en signifikant minskning av muskelmassa kan identifieras av både rectus femoris tvärsnittsarea och quadriceps muskelskiktstjockleksmätningar[15]. Bioelektrisk impedansanalys är en annan icke-invasiv, lågkostnadsteknik som används för bedömning av kroppssammansättning. Trots rapporterade begränsningar relaterade till frekventa övervätsketillstånd hos kritiskt sjuka patienter, kan denna metod fortfarande ge tillförlitliga data om lämplig tidpunkt för undersökning väljs[17]. Ändå visade sig bioelektrisk impedansanalys härledd fasvinkel vara en pålitlig parameter, inte bara för att utvärdera fettfri massa, utan även dödlighet[18]. Funktionella parametrar, såsom mätningar av handtagsstyrkor, bör också inkluderas när effektiviteten av näringsstöd utvärderas. Det är dock viktigt att erkänna hinder för att samla in funktionella resultatdata, särskilt när kritiskt sjuka patienter studeras[14].

Studera design

1. Studietyp Denna encenterkontrollerade randomiserade pragmatiska studie kommer att genomföras på den allmänna intensivvården med 34 bäddar vid Clinical Emergency Hospital i Bukarest, ett universitetssjukhus som är anslutet till tertiärvård.

   Deltagande webbplatsdata:

   Avdelningen för anestesi och intensivvård från det kliniska akutsjukhuset i Bukarest disponerar totalt 86 intensivvårdssängar

   Med tanke på att det inte finns någon globalt validerad enda definition som kan användas för att objektivera denna gastrointestinala dysfunktion, kvantifieras inte den verkliga prevalensen av denna dysfunktion. Det har rapporterats att en tredjedel av alla enteralt matade, mekaniskt ventilerade, kritiskt sjuka patienter uppvisar enteral foderintolerans, men många fler patienter kan ha subklinisk gastrointestinal dysmotilitet, den uppskattade andelen kan nå så högt som 80 %. Med hänsyn till den årliga antagningstakten i vår enhet är det möjligt att slutföra inkluderingsprocessen senast i juli 2025 (1 år och 8 månader).

   Ändå kommer att bibehålla denna studie som monocentrisk ge bättre kontroll över potentiella förvirrande faktorer och minska heterogeniteten. Dessutom kommer det att förbättra den interna validiteten och effektivisera samordningsinsatserna.

   Etik:

   Studieprotokoll tillsammans med en modell för informerat samtycke lämnades till etikkommittén för Clinical Emergency Hospital i Bukarest och det slutliga godkännandet har erhållits den 18.05.2023.

   Med hänsyn till att de inkluderade patienterna inte kan ge informerat samtycke vid tidpunkten för rekryteringen (vid ICU-inläggning), kommer en fullmakt eller en juridisk handledare att agera som konsult och kommer att bli ombedd att samtycka/avböja deltagande i studien lagliga uppdrag för patienten. Om patienter har en förhandsbeslutsplan inklusive deltagande i forskningsstudier kommer planen att respekteras och rekryteringen eftersträvas/överges i enlighet med detta. Efter att ha återvunnit kapacitet kommer alla patienter att uppmanas att ge informerat samtycke för att använda sina personuppgifter och kommer att ges möjlighet att:

   Ge Informerat Samtycke för de akuta uppgifterna och uppföljningen. Neka forskningsdeltagande och begär förstörelse av insamlad akut data.

2. Beskrivning av studiepopulationen (inklusions- och exkluderingskriterier)

Alla vuxna (> 18 år) är berättigade till inkludering om det förväntas kräva mekanisk ventilation i mer än fyra dagar, har ett kontrollerat chocktillstånd (hemodynamiska och vävnadsperfusionsmål har uppnåtts) och försämrad intestinal absorption, skyddad av både ultraljud mätning av magsäckens restvolym och paracetamolabsorptionstest. Uteslutningskriterier är patienter på icke-invasiv mekanisk ventilation, kontraindikation för EN i > 48 timmar efter inläggning, patienter med gastrointestinala kirurgiska ingrepp inom 3 månader, anamnes på malabsorption, inflammatorisk tarmsjukdom, korttarmssyndrom, anorexia nervosa, gastrointestinal blödning, cirros, traumatisk hjärnskada, subarahnoidal blödning, neoplasi, patienter efter hjärtstopp, patienter på kronisk terapi med kortikosteroider och gravida kvinnor.

e. Metoder och tekniker

Randomisering:

Utvalda patienter för inkludering kommer att fördelas i en av de två grupperna efter stratifierad randomisering.

Patientpopulationen kan stratifieras i tre grupper baserat på deras intagningstyp, vilket inkluderar allmän kirurgi, multipel trauma och internmedicin. För att utföra stratifierad randomisering skulle tre separata randomiseringslistor krävas - en för varje stratum. Dessa listor skulle kunna genereras med hjälp av tekniker såsom blockrandomisering. Beroende på vilket stratum en patient tillhör, skulle motsvarande randomiseringslista användas för att allokera patienten till ett av de näringsprotokoll som jämförs.

Näringsprotokoll:

Näringsvärde är baserade på ESPEN-riktlinjernas rekommendation (kaloriadministration baserad på indirekt kalorimetristudie, proteiner 1,3 g/kg/dag). Från den första dagen av intensivvårdsinläggningen kommer indirekt kalorimetri att utföras dagligen för att utvärdera energibehovet. För båda grupperna kommer enteralt näringsstöd att påbörjas efter 48 timmar efter inläggning eller efter kontrollerat chocktillstånd kommer att bekräftas. Enteral nutrition kommer att eskaleras stegvis med hjälp av en rampad metod, med målet att nå 25 till 50 % av energimålet bestämt genom indirekt kalorimetri på dag 2. Därefter, på dag 3 och 4, kommer målet gradvis att höjas till 75 % . Enteral nutrition kommer att administreras kontinuerligt.

På den fjärde dagen kommer patienten att genomgå en restvolymmätning av magsäcken och ett paracetamolabsorptionstest. Om gastrointestinal dysfunktion upptäcks kommer patienten att tilldelas en studiegrupp baserat på randomiseringsprotokollet.

I EN-gruppen kommer det enterala näringsintaget gradvis att ökas i enlighet med den gastrointestinala toleransen (utvärderad baserat på ultraljudsstyrd gastrisk restvolymmätning) tills målet på 100 % uppnås efter inläggning på intensivvårdsavdelningen.

SPN-gruppen kommer gradvis att initiera kompletterande parenteral näring för att uppnå målet på 80 % senast den femte dagen. Trofisk foder kommer att administreras för att täcka de återstående 20 % av det riktade näringsintaget. Figur 1 visar en grafisk illustration av näringsprotokollet.

Produkter:

EN formel för EN grupp och trofisk foder: polymera, fiberberikade formler - Fresubin® Original Fiber (15% proteiner, 30% lipider, 52% kolhydrater, Fiber 3%) PN formel för SPN grupp: SMOFKABIVEN EXTRA NITROGEN 16 gN - 1518 ml - 10% aminosyror, 20% lipidemulsion (SMOFlipid 20%), 42% glukos och elektrolyter

Ultraljudsstyrd restvolymmätning av magsäcken:

Gastrisk ultraljudsbedömning kommer att utföras av två oberoende observatörer i ryggläge. Båda mätningarna kommer att utföras efter minst sex timmars fasta. Antral tvärsnittsarea (ACSA) area kommer att beräknas genom att använda antero-posteriora och kranio-caudala antrala diametrar (mätt från serosa till serosa) och formeln för arean av en elips ( )/4). Vidare kommer magvolymen att beräknas enligt den modell som föreslås av Perlas et al. Magvolym (ml) = 27,63 + 0,16 x vikt (kg) + 1,24 x BMI - 0,013 x (tid sedan senaste måltid i timmar) x (antral tvärsnittsarea i cm²).

En restvolym i magen över 200 ml kommer att anses vara positiv för nedsatt magmotilitet.

Paracetamolabsorptionstest:

För att utvärdera paracetamolabsorption valdes arean under plasmakoncentrationskurvan för att beräknas vid 240 minuter (AUC240) genom att använda trapetsmetoden. För att kunna erhålla AUC240 kommer fem olika mätningar att utföras med förutbestämda intervall, nämligen vid baslinjen (före administrering av paracetamol), vid 30 minuter, 60 minuter, 120 minuter och 240 minuter. Paracetamol 15 mg/kg löst i 10 ml vattenlösning följt av 20 ml vatten kommer att administreras.

Därefter kommer Enzyme Multiplied Immunoassay Technique (EMIT) att användas för att detektera paracetamolnivå.

Teknikprincip: Tekniken går ut på att konjugera ett enzym med en liten målmolekyl som är specifik för den analyt som testas, i detta fall paracetamol. Bindning av en specifik målantikropp hämmar den enzymatiska aktiviteten. Enzymet glukos-6-fosfatdehydrogenas är bundet till antigenet för paracetamol, som oxiderar glukos-6-fosfat till glukonolakton-6-fosfat och reducerar NAD till NADH. Om en fri målmolekyl såsom paracetamol är närvarande i plasman, försvagas hämningen av konkurrens om antikroppen, vilket leder till återställande av enzymatisk aktivitet och intensitet av signalen proportionell mot koncentrationen av den fria målmolekylen. Enzymatisk aktivitet mäts genom spektroskopisk analys av mängden producerad NADH, som korrelerar direkt med mängden paracetamol i provet. Blodprover kommer att samlas in från patienter i vacutainerrör med natriumcitrat eller EDTA-antikoaguleringsmedel under vakuum för att underlätta plasmaseparation och förhindra hemolys.

Bioelektrisk impedansanalys (BIA):

Vi kommer att använda InBody BWA 2.0 BIA-maskinen för att utföra BIA-mätningar. Följande mätningar kommer att samlas in för analys: impedans, fasvinkel, motstånd, reaktans, midja/höftförhållande, kroppscellmassa, mager kroppsmassa och fettfritt massindex.

Mätning av rectus femoris tvärsnittsarea:

B-mode-ultraljud som använder en 8 MHz 5,6 cm linjär givaruppsättning kommer att användas för att mäta tvärsnittsarean av rectus femoris (RFCSA), med användning av en tidigare beskriven teknik. Givaren kommer att placeras vinkelrätt mot lårets långa axel, på dess överlägsna aspekt, närmare bestämt tre femtedelar av vägen från den främre övre höftbensryggraden till den övre patellagränsen.