Raggiungere l’obiettivo nutrizionale nei pazienti malati critici con disfunzione gastrointestinale compromessa (ATTAINMENT)

Razionale e significato clinico dell'ipotesi

È già stato affermato che il supporto nutrizionale rappresenta una componente cruciale nella cura dei pazienti critici. L'elevata domanda metabolica riscontrata nei pazienti critici può causare deficit energetici significativi responsabili di un aumento del rischio di infezione, di una ventilazione meccanica prolungata e di una degenza in terapia intensiva[1]. Inoltre, fornire supporto nutrizionale ai pazienti in terapia intensiva è spesso ritenuto difficile, poiché l'intolleranza all'alimentazione enterale è secondaria alla disfunzione gastrointestinale[2]. Sebbene alcuni autori ritenessero che ridurre gli obiettivi energetici potesse essere vantaggioso, diversi studi hanno dimostrato che una sottoalimentazione permissiva non ha alcun impatto positivo sui risultati[3]. Inoltre, la riduzione della raccomandazione sugli obiettivi energetici è stata associata ad una sconsigliabile diminuzione dell'integrazione proteica[4].

Oltre a discutere l'apporto nutrizionale, grande enfasi dovrebbe essere posta sull'assorbimento nutrizionale poiché una percentuale crescente di pazienti critici non riesce a raggiungere gli obiettivi nutrizionali, spesso a causa di disfunzioni gastrointestinali[5].

La disfunzione gastrointestinale può essere definita da una varietà di disturbi funzionali che influenzano la motilità, l'assorbimento, la composizione del microbioma o la perfusione, ma al momento mancano raccomandazioni relative ai metodi di monitoraggio[6]. Al letto del paziente, la valutazione della disfunzione gastrointestinale spesso si basa sulla misurazione del GRV[7]. Tuttavia, la velocità di svuotamento gastrico si è rivelata scarsamente correlata alla GRV. Questa tecnica di monitoraggio può anche comportare una diminuzione della quantità di nutrienti forniti[8]. Poiché l’ecografia è diventata uno strumento diagnostico popolare anche in terapia intensiva, diversi studi hanno indicato che la misurazione ecografica dell’area della sezione trasversale dell’antro gastrico ha una buona correlazione sia con il GRV aspirato che con il volume gastrico misurato mediante tomografia computerizzata[5]. Considerando che il paracetamolo ha un assorbimento minimo o nullo nello stomaco ed è completamente assorbito a livello intestinale, il test di assorbimento del paracetamolo (PAT) è stato proposto come metodo semplice e indiretto per valutare lo svuotamento gastrico[9]. Poiché gli studi di farmacocinetica hanno stabilito che lo svuotamento gastrico è un passaggio limitante la velocità di assorbimento del paracetamolo, gli studi in cui è stata utilizzata la PAT hanno convalidato una correlazione significativa con i risultati della scintigrafia[10].

È stato dimostrato che la combinazione di una ridotta tolleranza alla nutrizione enterale all'inizio del supporto nutrizionale, insieme all'inizio del supporto nutrizionale entro 48 ore, è responsabile di un deficit energetico progressivamente significativo e intrattabile[11]. È stato riscontrato che continuare la nutrizione enterale in queste circostanze è inefficace nel risolvere questo debito energetico che è proporzionale ad un aumento del rischio di infezioni nosocomiali.

L'uso della SPN per i pazienti che non tollerano la NE si è rivelato sicuro ed è stato associato a un miglioramento del bilancio energetico cumulativo, a una diminuzione del tasso di infezioni e a una significativa riduzione dei costi[12], [13]. Sebbene l'SPN sia proposto sia dalle linee guida ESPEN che da ASPEN come un'alternativa efficiente quando gli obiettivi energetici e proteici non vengono raggiunti per via orale o enterale, dati recenti hanno rivelato che l'uso dell'SPN è piuttosto limitato[14]. La preoccupazione principale riguardo all’uso dell’SPN è il rischio di sovralimentazione. Tuttavia, l’utilizzo del concetto appropriato di SPN e la misurazione del fabbisogno energetico mediante calorimetria indiretta possono superare la somministrazione dei mangimi in modo non fisiologico.

Oltre all’assunzione e all’assorbimento, dovrebbe essere presa in considerazione anche la capacità muscolare di rispondere alle proteine ​​nutrizionali. Sono stati proposti diversi strumenti per l'analisi della composizione corporea di pazienti critici[15]. Gli ultrasuoni con diversi protocolli sono stati utilizzati anche per valutare la massa muscolare anche nei pazienti in terapia intensiva con maggiori spostamenti di liquidi[16]. Gli studi hanno indicato che una riduzione significativa della massa muscolare può essere identificata sia dalla misurazione dell'area della sezione trasversale del retto femorale che dello spessore dello strato muscolare del quadricipite[15]. L'analisi dell'impedenza bioelettrica è un'altra tecnica non invasiva e a basso costo utilizzata per la valutazione della composizione corporea. Nonostante le limitazioni riportate legate ai frequenti stati di iperidratazione nei pazienti critici, questo metodo può comunque fornire dati affidabili se viene scelto il momento appropriato per l'esame[17]. Tuttavia, l'angolo di fase derivato dall'analisi dell'impedenza bioelettrica si è rivelato un parametro affidabile non solo per valutare la massa magra, ma anche la mortalità[18]. Anche i parametri funzionali, come le misurazioni della forza della presa, dovrebbero essere inclusi quando si valuta l'efficacia del supporto nutrizionale. Tuttavia, è importante riconoscere gli ostacoli alla raccolta di dati sugli esiti funzionali, in particolare quando vengono studiati pazienti critici[14].

Progettazione dello studio

1. Tipo di studio Questo studio pragmatico randomizzato controllato da un singolo centro sarà condotto nella terapia intensiva generale da 34 posti letto dell'Ospedale di Emergenza Clinica di Bucarest, un ospedale affiliato all'università di assistenza terziaria.

   Dati del sito partecipante:

   Il Dipartimento di Anestesia e Terapia Intensiva dell'Ospedale di Emergenza Clinica di Bucarest dispone di un totale di 86 posti letto di terapia intensiva

   Considerando che non esiste un’unica definizione validata a livello globale che possa essere utilizzata per oggettivare questa disfunzione gastrointestinale, la reale prevalenza di questa disfunzione non è quantificata. È stato riportato che un terzo di tutti i pazienti critici alimentati per via enterale e ventilati meccanicamente presentano un'intolleranza all'alimentazione enterale, ma molti più pazienti potrebbero avere dismotilità gastrointestinale subclinica; la percentuale stimata potrebbe raggiungere l'80%. Tenendo conto del tasso annuo di ammissione nella nostra unità è possibile completare il processo di inclusione entro luglio 2025 (1 anno e 8 mesi).

   Tuttavia, mantenere questo studio come monocentrico fornirà un migliore controllo sui potenziali fattori di confusione e ridurrà l’eterogeneità. Inoltre, migliorerà la validità interna e ottimizzerà gli sforzi di coordinamento.

   Etica:

   Il protocollo dello studio insieme ad un modello di consenso informato sono stati presentati al Comitato Etico dell'Ospedale di Emergenza Clinica di Bucarest e l'approvazione finale è stata ottenuta il 18.05.2023.

   Tenendo conto che i pazienti inclusi non sono in grado di fornire il consenso informato al momento del reclutamento (al momento del ricovero in terapia intensiva), una Procura o un Tutore legale agirà come Consulente e gli verrà chiesto di acconsentire/rifiutare la partecipazione allo studio il conto legale del paziente. Se i pazienti hanno un piano decisionale anticipato che prevede la partecipazione a studi di ricerca, il piano sarà rispettato e il reclutamento verrà perseguito/abbandonato di conseguenza. Dopo aver riacquistato la capacità, a tutti i pazienti verrà chiesto di fornire il Consenso Informato per l'utilizzo dei propri dati personali e verrà data la possibilità di:

   Fornire il consenso informato per i dati acuti e il follow-up. Negare la partecipazione alla ricerca e richiedere la distruzione dei dati acuti raccolti.

2. Descrizione della popolazione in studio (criteri di inclusione ed esclusione)

Tutti gli adulti (> 18 anni) sono idonei per l'inclusione se si prevede che necessiterà di ventilazione meccanica per più di quattro giorni, hanno uno stato di shock controllato (gli obiettivi emodinamici e di perfusione tissutale sono stati raggiunti) e un assorbimento intestinale compromesso, protetto sia dagli ultrasuoni misurazione del volume residuo gastrico e test di assorbimento del paracetamolo. I criteri di esclusione sono pazienti sottoposti a ventilazione meccanica non invasiva, controindicazione alla NE per > 48 ore dopo il ricovero, pazienti sottoposti a intervento chirurgico gastrointestinale entro 3 mesi, storia di malassorbimento, malattia infiammatoria intestinale, sindrome dell'intestino corto, anoressia nervosa, sanguinamento gastrointestinale, cirrosi, lesioni cerebrali traumatiche, emorragia subaranoidea, neoplasie, pazienti post-arresto cardiaco, pazienti in terapia cronica con corticosteroidi e donne in gravidanza.

e. Metodi e tecniche

Randomizzazione:

I pazienti selezionati per l'inclusione verranno assegnati in uno dei due gruppi dopo la randomizzazione stratificata.

La popolazione di pazienti può essere stratificata in tre gruppi in base al tipo di ricovero, che comprende Chirurgia generale, Traumi multipli e Medicina interna. Per eseguire la randomizzazione stratificata, sarebbero necessari tre elenchi di randomizzazione separati, uno per ciascuno strato. Questi elenchi potrebbero essere generati utilizzando tecniche come la randomizzazione a blocchi. A seconda dello strato di appartenenza del paziente, la corrispondente lista di randomizzazione verrebbe utilizzata per assegnare il paziente a uno dei protocolli nutrizionali confrontati.

Protocollo nutrizionale:

Gli obiettivi nutrizionali si basano sulle raccomandazioni delle linee guida ESPEN (somministrazione di calorie basata su studio di calorimetria indiretta, proteine ​​1,3 g/kg/giorno). Dal primo giorno di ricovero in terapia intensiva verrà eseguita quotidianamente la calorimetria indiretta per valutare il fabbisogno energetico. Per entrambi i gruppi il supporto nutrizionale enterale verrà iniziato dopo 48 ore dal ricovero o dopo la conferma dello stato di shock controllato. La nutrizione enterale verrà incrementata in modo incrementale utilizzando un approccio graduale, con l'obiettivo di raggiungere dal 25 al 50% del target energetico determinato mediante calorimetria indiretta entro il giorno 2. Successivamente, nei giorni 3 e 4, il target verrà gradualmente aumentato al 75% . La nutrizione enterale verrà somministrata in modo continuativo.

Il quarto giorno il paziente verrà sottoposto alla misurazione del volume residuo gastrico e al test di assorbimento del paracetamolo. Se viene rilevata una disfunzione gastrointestinale, il paziente verrà assegnato a un gruppo di studio in base al protocollo di randomizzazione.

Nel gruppo EN, l'assunzione di nutrizione enterale sarà progressivamente aumentata in base alla tolleranza gastrointestinale (valutata sulla base della misurazione del volume residuo gastrico ecoguidato) fino al raggiungimento dell'obiettivo del 100% dopo il ricovero in terapia intensiva.

Il gruppo SPN inizierà gradualmente la nutrizione parenterale supplementare per raggiungere l'obiettivo dell'80% entro il quinto giorno. Verrà somministrato mangime trofico per coprire il restante 20% dell'apporto nutrizionale target. La Figura 1 mostra un'illustrazione grafica del protocollo nutrizionale.

Prodotti:

Formula EN per mangimi del gruppo EN e trofici: formule polimeriche arricchite con fibre - Fresubin® Original Fiber (15% proteine, 30% lipidi, 52% carboidrati, Fibra 3 %) Formula PN per il gruppo SPN: SMOFKABIVEN EXTRA NITROGEN 16 gN - 1518 ml - 10% aminoacidi, 20% emulsione lipidica (SMOFlipid 20%), 42% glucosio ed elettroliti

Misurazione del volume residuo gastrico ecoguidato:

La valutazione ecografica gastrica sarà eseguita da due osservatori indipendenti in posizione supina. Entrambi i set di misurazioni verranno eseguiti dopo un minimo di sei ore di digiuno. L'area della sezione trasversale antrale (ACSA) sarà calcolata utilizzando i diametri antrali antero-posteriori e cranio-caudali (misurati da sierosa a sierosa) e la formula dell'area di un'ellisse ( )/4). Inoltre, il volume gastrico verrà calcolato secondo il modello proposto da Perlas et al. Volume gastrico (ml) = 27,63 + 0,16 x peso (kg) + 1,24 x BMI - 0,013 x (tempo trascorso dall'ultimo pasto in ore) x (area della sezione trasversale antrale in cm²).

Un volume residuo gastrico superiore a 200 ml sarà considerato positivo per motilità gastrica compromessa.

Test di assorbimento del paracetamolo:

Per valutare l'assorbimento del paracetamolo, è stato scelto di calcolare l'area sotto la curva della concentrazione plasmatica a 240 minuti (AUC240) utilizzando il metodo trapezoidale. Per poter ottenere l'AUC240 verranno effettuate cinque diverse misurazioni a intervalli predeterminati, vale a dire al basale (prima della somministrazione di paracetamolo), a 30 minuti, 60 minuti, 120 minuti e 240 minuti. Verrà somministrato paracetamolo 15 mg/kg disciolto in 10 ml di soluzione acquosa seguito da 20 ml di acqua.

Successivamente verrà utilizzata la tecnica di dosaggio immunoenzimatico moltiplicato (EMIT) per rilevare il livello di paracetamolo.

Principio della tecnica: la tecnica prevede la coniugazione di un enzima con una piccola molecola bersaglio specifica per l'analita da testare, in questo caso il paracetamolo. Il legame di un anticorpo bersaglio specifico inibisce l'attività enzimatica. L'enzima glucosio-6-fosfato deidrogenasi è legato all'antigene del paracetamolo, che ossida il glucosio-6-fosfato in gluconolattone-6-fosfato e riduce il NAD in NADH. Se nel plasma è presente una molecola bersaglio libera come il paracetamolo, l'inibizione viene indebolita dalla competizione per l'anticorpo, portando al ripristino dell'attività enzimatica e dell'intensità del segnale proporzionale alla concentrazione della molecola bersaglio libera. L'attività enzimatica viene misurata mediante analisi spettroscopica della quantità di NADH prodotta, che è direttamente correlata alla quantità di paracetamolo nel campione. I campioni di sangue verranno raccolti dai pazienti in provette vacutainer con citrato di sodio o anticoagulante EDTA sotto vuoto per facilitare la separazione del plasma e prevenire l'emolisi.

Analisi dell'impedenza bioelettrica (BIA):

Utilizzeremo la macchina BIA InBody BWA 2.0 per eseguire misurazioni BIA. Verranno raccolte le seguenti misurazioni per l'analisi: impedenza, angolo di fase, resistenza, reattanza, rapporto vita/fianchi, massa cellulare corporea, massa magra e indice di massa magra.

Misurazione dell'area della sezione trasversale del retto femorale:

L'ecografia in modalità B utilizzando un trasduttore lineare da 8 MHz e 5,6 cm verrà utilizzata per misurare l'area della sezione trasversale del retto femorale (RFCSA), utilizzando una tecnica precedentemente descritta. Il trasduttore sarà posizionato perpendicolarmente all'asse lungo della coscia, sul suo lato superiore, in particolare a tre quinti della distanza dalla spina iliaca antero-superiore al bordo rotuleo superiore.