Säkerheten, tolerabiliteten och effektiviteten av KD01 vid cervikala maligniteter

Inklusionskriterier:

• Fas Ia DEL 1 (Monotherapy Dose Eskaleringsfas): Deltagare med gynekologiska maligniteter som har misslyckats med systemisk behandling: histologiskt eller cytologiskt bekräftade gynekologiska maligniteter som har utvecklats efter alla standardbehandlingar och för vilka inga effektiva behandlingsalternativ finns tillgängliga, eller för vilka det för närvarande finns ingen standardbehandling.
• Fas Ib DEL 2 (Monoterapi dosexpansionsfas): Deltagare med histologiskt eller cytologiskt bekräftat livmoderhalscancer skivepitelcancer/adenokarcinom/adeno-squamous carcinom; FIGO-2018 iscensättning: IB1-IB2, IIA1; ingen tidigare kirurgisk, kemoterapeutisk eller samtidig kemoradioterapibehandling; måste tillhandahålla minst 5 tumörvävnadsprover eller genomgå biopsi före inskrivning.
• Fas Ia DEL 3 (Doseskaleringsfas för kombinationsterapi): Deltagare med histologiskt eller cytologiskt bekräftade cervikala maligniteter av någon patologisk typ; FIGO-2018 iscensättning: IB3, IIA2-IVA.
• Fas Ib DEL 4 (Dosexpansionsfas för kombinationsterapi): Deltagare med histologiskt eller cytologiskt bekräftat livmoderhalscancer skivepitelcancer/adenokarcinom/adeno-squamous carcinom; FIGO-2018 iscensättning: III-IVA, behandlingsnaiva patienter.
• Deltagarna måste ha en injicerbar lesion som bedöms vara acceptabel för KD01-injektionsbehandling av utredaren.
• Ålder mellan 18 och 75 år (inklusive).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatus på 0 till 1.
• Förväntad överlevnad på ≥3 månader.
• Ingen större organdysfunktion, inklusive men inte begränsat till hematopoetisk, hjärt-, lung-, lever- eller njurfunktion.
• Hematologiskt system (ingen blodtransfusion eller behandling med hematopoetisk tillväxtfaktor inom 14 dagar):
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L
• Trombocytantal (PLT) ≥ 75 × 10^9/L
• Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L
• Leverfunktion:
• Totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN)
• alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3 × ULN; ≤ 5 × ULN för patienter med levermetastaser eller hepatocellulärt karcinom
• Aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 3 × ULN; ≤ 5 × ULN för patienter med levermetastaser eller hepatocellulärt karcinom
• Njurfunktion:
• Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN
• Kreatininclearance (Ccr) (endast om Cr > 1,5 × ULN) > 50 mL/min (beräknat med Cockcroft-Gault-formeln)
• Koagulationsfunktion:
• Aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN
• International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN
• För icke-menopausala deltagare krävs ett negativt blodgraviditetstest under screeningsperioden; deltagarna måste gå med på att använda tillförlitliga preventivmetoder (barriärmetoder eller abstinens) med sina partner under studien och i minst 6 månader efter den senaste administreringen av studieläkemedlet.
• Deltagarna måste ge informerat samtycke för studien och frivilligt underteckna ett skriftligt informerat samtycke innan de deltar.

Uteslutningskriterier:

• Anamnes med allvarliga kardiovaskulära eller cerebrovaskulära sjukdomar, inklusive men inte begränsat till: a) Allvarliga hjärtrytm- eller överledningsavvikelser, såsom kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier eller andra till tredje gradens atrioventrikulära blockering; b) QTcF ≥ 460 ms, bestämt av ett elektrokardiogram med 12 avledningar i vila; c) Akut koronarsyndrom, kongestiv hjärtsvikt, aortadissektion, stroke eller andra kardiovaskulära händelser av grad 3 eller högre som inträffar inom 6 månader före den första administreringen; d) New York Heart Association (NYHA) funktionell klassificering ≥ II eller vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, eller andra strukturella hjärtsjukdomar som bedöms vara högrisk av utredaren; e) Kliniskt okontrollerad hypertoni.
• Injektionsskador belägna nära större blodkärl.
• Förekomst av kliniskt signifikant serös kavitetsutgjutning som kräver klinisk intervention inom 4 veckor före informerat samtycke.
• Historik om autoimmuna sjukdomar, immunsystembrister eller patienter som har genomgått organtransplantation.
• Förekomst av aktiva infektioner, eller som kräver systemisk anti-infektionsbehandling (profylaktisk anti-infektionsbehandling enligt kliniska prövningsinstitutioners standardpraxis är undantagen), eller oförklarad feber > 38,5°C under screeningsperioden.
• Positivt för antikroppar mot humant immunbristvirus (HIV-Ab), positivt för syfilisantikroppar; aktiv hepatit B (HBsAg-positiv och HBV-DNA > 500 IE/ml eller över den kliniska prövningsinstitutionens nedre gräns [endast om den nedre gränsen är över 500 IE/ml]); aktiv hepatit C (patienter med positiva HCV-antikroppar men HCV-RNA under den kliniska prövningsinstitutionens nedre gräns är tillåtna, förutsatt att de får annan förebyggande antiviral behandling än interferoner).
• Okontrollerade anfall, störningar i centrala nervsystemet eller psykiatriska tillstånd som leder till kognitiv funktionsnedsättning.
• Biverkningar från tidigare antitumörbehandlingar som inte har återhämtat sig till ≤ grad 1 svårighetsgrad (enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 5.0), förutom toxiciteter som alopeci som utredaren inte anser utgöra någon säkerhetsrisk.
• Kräver för närvarande antiviral behandling eller har använt antivirala läkemedel inom 2 veckor före den första administreringen av prövningsläkemedlet.
• Fick nitrosourea eller mitomycin C inom 6 veckor före den första administreringen av prövningsläkemedlet; orala fluorouracil- eller småmolekylära läkemedel inom 2 veckor före eller inom 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre); traditionell kinesisk medicin med antitumörindikationer inom 2 veckor innan; andra antitumörbehandlingar såsom kemoterapi, strålbehandling, biologisk terapi, endokrin terapi eller immunterapi inom 4 veckor före den första administreringen av prövningsläkemedlet.
• Fick systemiska kortikosteroider (prednison > 10 mg/dag eller ekvivalenta doser av liknande läkemedel) eller andra immunsuppressiva behandlingar inom 14 dagar före den första administreringen av prövningsläkemedlet; undantag inkluderar lokala, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalerade kortikosteroidbehandlingar; kortvarig användning av kortikosteroider för profylaktisk behandling (t.ex. för att förhindra kontrastmedelsallergier).
• Tidigare behandling med onkolytiska virus eller bakterier.
• Vaccination inom 28 dagar före den första administreringen av prövningsläkemedlet.
• Gravida eller ammande kvinnor.
• Historik av allvarliga allergier eller allergisk konstitution.
• Alla andra förhållanden som utredaren bedömer vara olämpliga att inkludera.