La sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia del KD01 nelle neoplasie cervicali

Criteri di inclusione:

• Fase Ia PARTE 1 (fase di incremento della dose in monoterapia): partecipanti con tumori maligni ginecologici che hanno fallito il trattamento sistemico: tumori maligni ginecologici confermati istologicamente o citologicamente che sono progrediti dopo tutti i trattamenti standard e per i quali non sono disponibili opzioni terapeutiche efficaci o per i quali esistono attualmente nessun trattamento standard.
• Fase Ib PARTE 2 (Fase di espansione della dose in monoterapia): partecipanti con carcinoma a cellule squamose cervicali/adenocarcinoma/carcinoma adeno-squamoso confermato istologicamente o citologicamente; Stadiazione FIGO-2018: IB1-IB2, IIA1; nessun precedente trattamento chirurgico, chemioterapico o chemioradioterapico concomitante; deve fornire almeno 5 campioni di tessuto tumorale o sottoporsi a biopsia prima dell'arruolamento.
• Fase Ia PARTE 3 (Fase di incremento della dose di terapia combinata): Partecipanti con tumori maligni cervicali confermati istologicamente o citologicamente di qualsiasi tipo patologico; Stadiazione FIGO-2018: IB3, IIA2-IVA.
• Fase Ib PARTE 4 (Fase di espansione della dose della terapia combinata): partecipanti con carcinoma a cellule squamose cervicali/adenocarcinoma/carcinoma adeno-squamoso confermato istologicamente o citologicamente; Stadiazione FIGO-2018: III-IVA, pazienti naive al trattamento.
• I partecipanti devono avere una lesione iniettabile ritenuta accettabile per il trattamento con iniezione KD01 dallo sperimentatore.
• Età compresa tra 18 e 75 anni (compresi).
• Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) compreso tra 0 e 1.
• Sopravvivenza attesa ≥ 3 mesi.
• Nessuna disfunzione d'organo maggiore, inclusa ma non limitata alla funzionalità ematopoietica, cardiaca, polmonare, epatica o renale.
• Sistema ematologico (nessuna trasfusione di sangue o trattamento con fattore di crescita ematopoietico entro 14 giorni):
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L
• Conta piastrinica (PLT) ≥ 75 × 10^9/L
• Emoglobina (Hb) ≥ 90 g/l
• Funzionalità epatica:
• Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN)
• Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 × ULN; ≤ 5 × ULN per i pazienti con metastasi epatiche o carcinoma epatocellulare
• Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × ULN; ≤ 5 × ULN per i pazienti con metastasi epatiche o carcinoma epatocellulare
• Funzione renale:
• Creatinina (Cr) ≤ 1,5 × ULN
• Clearance della creatinina (Ccr) (solo se Cr > 1,5 × ULN) > 50 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)
• Funzione di coagulazione:
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN
• Per le partecipanti non in menopausa, è richiesto un test di gravidanza sul sangue negativo durante il periodo di screening; i partecipanti devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi affidabili (metodi di barriera o astinenza) con i loro partner durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
• I partecipanti devono fornire il consenso informato per lo studio e firmare volontariamente un modulo di consenso informato scritto prima della partecipazione.

Criteri di esclusione:

• Storia di gravi malattie cardiovascolari o cerebrovascolari, incluse ma non limitate a: a) Gravi anomalie del ritmo cardiaco o della conduzione, come aritmie ventricolari clinicamente significative o blocco atrioventricolare di secondo e terzo grado; b) QTcF ≥ 460 ms determinato da un elettrocardiogramma a 12 derivazioni a riposo; c) Sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia, dissezione aortica, ictus o altri eventi cardiovascolari di grado 3 o superiore verificatisi entro 6 mesi prima della prima somministrazione; d) classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA) ≥ II o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% o altre malattie cardiache strutturali ritenute ad alto rischio dallo sperimentatore; e) Ipertensione clinicamente non controllata.
• Lesioni da iniezione situate vicino ai vasi sanguigni principali.
• Presenza di versamento sieroso della cavità clinicamente significativo che richiede un intervento clinico entro 4 settimane prima del consenso informato.
• Storia di malattie autoimmuni, carenze del sistema immunitario o pazienti sottoposti a trapianto di organi.
• Presenza di infezioni attive o che richiedono un trattamento antinfettivo sistemico (il trattamento antinfettivo profilattico secondo la pratica standard dell'istituto di sperimentazione clinica è esente) o febbre inspiegabile > 38,5°C durante il periodo di screening.
• Positivo agli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV-Ab), positivo agli anticorpi della sifilide; epatite B attiva (HBsAg positivo e HBV-DNA > 500 UI/ml o superiore al limite inferiore dell'istituto di sperimentazione clinica [solo se il limite inferiore è superiore a 500 UI/ml]); epatite C attiva (sono ammessi pazienti con anticorpi HCV positivi ma HCV-RNA inferiore al limite inferiore dell'istituto di sperimentazione clinica, a condizione che ricevano un trattamento antivirale preventivo diverso dagli interferoni).
• Convulsioni incontrollate, disturbi del sistema nervoso centrale o condizioni psichiatriche che comportano deterioramento cognitivo.
• Reazioni avverse da precedenti trattamenti antitumorali che non sono guarite a una gravità ≤ grado 1 (secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione 5.0), ad eccezione di tossicità come l'alopecia che lo sperimentatore ritiene non costituire un rischio per la sicurezza.
• Attualmente necessita di un trattamento antivirale o ha utilizzato farmaci antivirali nelle 2 settimane precedenti la prima somministrazione del farmaco sperimentale.
• Ricevuto nitrosourea o mitomicina C entro 6 settimane prima della prima somministrazione del farmaco sperimentale; fluorouracile orale o farmaci mirati a piccole molecole nelle 2 settimane precedenti o entro 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il periodo più lungo); medicina tradizionale cinese con indicazioni antitumorali nelle 2 settimane precedenti; qualsiasi altro trattamento antitumorale come chemioterapia, radioterapia, terapia biologica, terapia endocrina o immunoterapia entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco sperimentale.
• - Ricevuto corticosteroidi sistemici (prednisone > 10 mg/giorno o dosi equivalenti di farmaci simili) o altri trattamenti immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco sperimentale; le eccezioni includono trattamenti con corticosteroidi locali, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori; uso a breve termine di corticosteroidi per il trattamento profilattico (ad esempio, per prevenire allergie ai mezzi di contrasto).
• Precedente trattamento con virus o batteri oncolitici.
• Vaccinazione entro 28 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco sperimentale.
• Donne incinte o che allattano.
• Storia di allergie gravi o costituzione allergica.
• Qualsiasi altra condizione ritenuta non idonea all'inclusione da parte dello sperimentatore.