Безопасность, переносимость и эффективность KD01 при злокачественных новообразованиях шейки матки

Критерии включения:

• Фаза Ia ЧАСТЬ 1 (Фаза увеличения дозы монотерапии): Участники со злокачественными гинекологическими новообразованиями, для которых системное лечение оказалось неэффективным: гистологически или цитологически подтвержденные гинекологические злокачественные новообразования, которые прогрессировали после всех стандартных методов лечения и для которых не доступны эффективные варианты лечения или для которых в настоящее время существуют нет стандартного лечения.
• Фаза Ib ЧАСТЬ 2 (Фаза увеличения дозы монотерапии): Участники с гистологически или цитологически подтвержденным плоскоклеточным раком шейки матки/аденокарциномой/аденоплоскоклеточным раком шейки матки; Стадия ФИГО-2018: IB1-IB2, IIA1; отсутствие предшествующего хирургического, химиотерапевтического или одновременного химиолучевого лечения; до регистрации необходимо предоставить как минимум 5 образцов опухолевой ткани или пройти биопсию.
• Фаза Ia ЧАСТЬ 3 (Фаза повышения дозы комбинированной терапии): Участники с гистологически или цитологически подтвержденными злокачественными новообразованиями шейки матки любого патологического типа; Стадия ФИГО-2018: IB3, IIA2-IVA.
• Фаза Ib ЧАСТЬ 4 (Фаза расширения дозы комбинированной терапии): участники с гистологически или цитологически подтвержденным плоскоклеточным раком шейки матки/аденокарциномой/аденоплоскоклеточным раком шейки матки; Стадия Figo-2018: III-IVA, пациенты, ранее не получавшие лечения.
• У участников должно быть инъекционное поражение, которое исследователь считает приемлемым для инъекционного лечения KD01.
• Возраст от 18 до 75 лет (включительно).
• Оценка состояния работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.
• Ожидаемая выживаемость ≥3 месяцев.
• Никаких серьезных нарушений функций органов, включая, помимо прочего, функции кроветворения, сердца, легких, печени или почек.
• Гематологическая система (без переливания крови и лечения гемопоэтическими факторами роста в течение 14 дней):
• Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10^9/л
• Количество тромбоцитов (PLT) ≥ 75 × 10^9/л
• Гемоглобин (Hb) ≥ 90 г/л
• Функция печени:
• Общий билирубин (TBIL) ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 × ВГН; ≤ 5 × ВГН для пациентов с метастазами в печени или гепатоцеллюлярной карциномой
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 × ВГН; ≤ 5 × ВГН для пациентов с метастазами в печени или гепатоцеллюлярной карциномой
• Функция почек:
• Креатинин (Cr) ≤ 1,5 × ВГН
• Клиренс креатинина (Ccr) (только если Cr > 1,5 × ВГН) > 50 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта)
• Функция коагуляции:
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН
• Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН
• Для участников без менопаузы требуется отрицательный тест крови на беременность во время периода скрининга; участники должны согласиться использовать надежные методы контрацепции (барьерные методы или воздержание) со своими партнерами во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после последнего приема исследуемого препарата.
• Участники должны предоставить информированное согласие на участие в исследовании и добровольно подписать форму письменного информированного согласия до участия.

Критерии исключения:

• Тяжелые сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего: а) тяжелые нарушения сердечного ритма или проводимости, такие как клинически значимые желудочковые аритмии или атриовентрикулярная блокада второй-третьей степени; б) QTcF ≥ 460 мс по данным электрокардиограммы в 12 отведениях в состоянии покоя; в) острый коронарный синдром, застойная сердечная недостаточность, расслоение аорты, инсульт или другие сердечно-сосудистые события 3-й степени или выше, возникшие в течение 6 месяцев до первого введения; г) функциональная классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ≥ II или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% или другие структурные заболевания сердца, которые исследователь считает исследователями высокого риска; д) Клинически неконтролируемая артериальная гипертензия.
• Инъекционные поражения, расположенные вблизи крупных кровеносных сосудов.
• Наличие клинически значимого серозного выпота в полости, требующего клинического вмешательства в течение 4 недель до информированного согласия.
• История аутоиммунных заболеваний, недостатков иммунной системы или пациентов, перенесших трансплантацию органов.
• Наличие активных инфекций или необходимость системного противоинфекционного лечения (профилактическое противоинфекционное лечение в соответствии со стандартной практикой учреждения клинических исследований исключено), или необъяснимая лихорадка > 38,5°C в течение периода скрининга.
• Положительный результат на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-Ab), положительный результат на антитела к сифилису; активный гепатит B (HBsAg-положительный и HBV-ДНК > 500 МЕ/мл или выше нижнего предела учреждения клинического исследования [только если нижний предел превышает 500 МЕ/мл]); активный гепатит С (пациенты с положительными антителами к ВГС, но с уровнем РНК ВГС ниже нижнего предела, установленного учреждением клинического исследования, допускаются, при условии, что они получают профилактическое противовирусное лечение, кроме интерферонов).
• Неконтролируемые судороги, расстройства центральной нервной системы или психиатрические состояния, приводящие к когнитивным нарушениям.
• Побочные реакции от предыдущего противоопухолевого лечения, которые не достигли степени тяжести ≤ 1 (в соответствии с Общими терминологическими критериями для нежелательных явлений [CTCAE] версии 5.0), за исключением токсичности, такой как алопеция, которая, по мнению исследователя, не представляет риска для безопасности.
• В настоящее время требуется противовирусное лечение или вы принимали противовирусные препараты в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата.
• Получали нитромочевину или митомицин С в течение 6 недель до первого введения исследуемого препарата; пероральный фторурацил или низкомолекулярные таргетные препараты в течение 2 недель до или в течение 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше); традиционная китайская медицина с противоопухолевыми показаниями в течение 2 недель; любые другие противоопухолевые методы лечения, такие как химиотерапия, лучевая терапия, биологическая терапия, эндокринная терапия или иммунотерапия, в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата.
• Получали системные кортикостероиды (преднизолон > 10 мг/день или эквивалентные дозы аналогичных препаратов) или другие иммуносупрессивные методы лечения в течение 14 дней до первого введения исследуемого препарата; исключения включают местное, глазное, внутрисуставное, интраназальное и ингаляционное лечение кортикостероидами; кратковременное применение кортикостероидов для профилактического лечения (например, для предотвращения аллергии на контрастные вещества).
• Предыдущее лечение онколитическими вирусами или бактериями.
• Вакцинация в течение 28 дней до первого введения исследуемого препарата.
• Беременные или кормящие женщины.
• История тяжелой аллергии или аллергической конституции.
• Любые другие условия, которые следователь сочтет неподходящими для включения.