De veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van KD01 bij cervicale maligniteiten

Inclusiecriteria:

• Fase Ia DEEL 1 (Monotherapie dosis-escalatiefase): Deelnemers met gynaecologische maligniteiten bij wie de systemische behandeling niet is aangeslagen: histologisch of cytologisch bevestigde gynaecologische maligniteiten die zijn verergerd na alle standaardbehandelingen en waarvoor geen effectieve behandelingsopties beschikbaar zijn, of waarvoor er momenteel geen standaardbehandeling.
• Fase Ib DEEL 2 (Monotherapie dosisuitbreidingsfase): Deelnemers met histologisch of cytologisch bevestigd cervicaal plaveiselcelcarcinoom/adenocarcinoom/adeno-plaveiselcelcarcinoom; FIGO-2018 enscenering: IB1-IB2, IIA1; geen voorafgaande chirurgische, chemotherapeutische of gelijktijdige chemoradiotherapiebehandeling; moet vóór inschrijving ten minste 5 tumorweefselmonsters verstrekken of een biopsie ondergaan.
• Fase Ia DEEL 3 (dosisescalatiefase van combinatietherapie): Deelnemers met histologisch of cytologisch bevestigde cervicale maligniteiten van welk pathologisch type dan ook; FIGO-2018 enscenering: IB3, IIA2-IVA.
• Fase Ib DEEL 4 (Combinatietherapie dosisuitbreidingsfase): Deelnemers met histologisch of cytologisch bevestigd cervicaal plaveiselcelcarcinoom/adenocarcinoom/adeno-plaveiselcelcarcinoom; FIGO-2018-stadiëring: III-IVA, behandelingsnaïeve patiënten.
• Deelnemers moeten een injecteerbare laesie hebben die door de onderzoeker aanvaardbaar wordt geacht voor injectiebehandeling met KD01.
• Leeftijd tussen 18 en 75 jaar (inclusief).
• Prestatiestatusscore van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 tot 1.
• Verwachte overleving van ≥3 maanden.
• Geen ernstige orgaandisfunctie, inclusief maar niet beperkt tot hematopoëtische, hart-, long-, lever- of nierfunctie.
• Hematologisch systeem (geen bloedtransfusie of behandeling met hematopoëtische groeifactoren binnen 14 dagen):
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l
• Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 75 × 10^9/l
• Hemoglobine (Hb) ≥ 90 g/l
• Leverfunctie:
• Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN)
• Alanine-aminotransferase (ALAT) ≤ 3 × ULN; ≤ 5 × ULN voor patiënten met levermetastasen of hepatocellulair carcinoom
• Aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 3 × ULN; ≤ 5 × ULN voor patiënten met levermetastasen of hepatocellulair carcinoom
• Nierfunctie:
• Creatinine (Cr) ≤ 1,5 × ULN
• Creatinineklaring (Cr) (alleen als Cr > 1,5 × ULN) > 50 ml/min (berekend met de Cockcroft-Gault-formule)
• Stollingsfunctie:
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 × ULN
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN
• Voor niet-menopauzale deelnemers is een negatieve bloedzwangerschapstest tijdens de screeningsperiode vereist; Deelnemers moeten akkoord gaan met het gebruik van betrouwbare anticonceptiemethoden (barrièremethoden of onthouding) met hun partners tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Deelnemers moeten voorafgaand aan deelname geïnformeerde toestemming geven voor het onderzoek en vrijwillig een schriftelijk geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Voorgeschiedenis van ernstige cardiovasculaire of cerebrovasculaire aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot: a) Ernstige hartritme- of geleidingsafwijkingen, zoals klinisch significante ventriculaire aritmieën of tweede- tot derdegraads atrioventriculair blok; b) QTcF ≥ 460 ms zoals bepaald door een elektrocardiogram met 12 afleidingen in rust; c) Acuut coronair syndroom, congestief hartfalen, aortadissectie, beroerte of andere cardiovasculaire voorvallen van graad 3 of hoger die optreden binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste toediening; d) Functionele classificatie van de New York Heart Association (NYHA) ≥ II of linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50%, of andere structurele hartziekten die door de onderzoeker als hoog risico worden beschouwd; e) Klinisch ongecontroleerde hypertensie.
• Injectielaesies gelegen nabij grote bloedvaten.
• Aanwezigheid van klinisch significante effusie in de sereuze holte die klinische interventie vereist binnen 4 weken voorafgaand aan geïnformeerde toestemming.
• Geschiedenis van auto-immuunziekten, tekortkomingen van het immuunsysteem of patiënten die een orgaantransplantatie hebben ondergaan.
• Aanwezigheid van actieve infecties, of die systemische anti-infectieuze behandeling vereisen (profylactische anti-infectieuze behandeling volgens de standaardpraktijk van de klinische onderzoeksinstelling is vrijgesteld), of onverklaarde koorts > 38,5°C tijdens de screeningperiode.
• Positief voor antilichamen tegen het menselijk immunodeficiëntievirus (HIV-Ab), positief voor antilichamen tegen syfilis; actieve hepatitis B (HBsAg-positief en HBV-DNA > 500 IE/ml of boven de ondergrens van de klinische onderzoeksinstelling [alleen als de ondergrens boven 500 IE/ml ligt]); actieve hepatitis C (patiënten met positieve HCV-antilichamen maar HCV-RNA onder de ondergrens van de klinische onderzoeksinstelling zijn toegestaan, op voorwaarde dat zij een andere preventieve antivirale behandeling dan interferonen krijgen).
• Ongecontroleerde aanvallen, stoornissen van het centrale zenuwstelsel of psychiatrische aandoeningen die leiden tot cognitieve stoornissen.
• Bijwerkingen van eerdere antitumorbehandelingen die niet zijn hersteld tot een ernst van ≤ graad 1 (volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versie 5.0), met uitzondering van toxiciteiten zoals alopecia die volgens de onderzoeker geen veiligheidsrisico vormen.
• Momenteel een antivirale behandeling nodig heeft, of binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel antivirale medicijnen heeft gebruikt.
• Nitrosoureum of mitomycine C heeft ontvangen binnen 6 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; orale fluorouracil of op kleine moleculen gerichte geneesmiddelen binnen 2 weken vóór of binnen 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee langer is); traditionele Chinese geneeskunde met antitumorindicaties binnen 2 weken voorafgaand; eventuele andere antitumorbehandelingen zoals chemotherapie, radiotherapie, biologische therapie, endocriene therapie of immunotherapie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Systemische corticosteroïden (prednison > 10 mg/dag of equivalente doses van vergelijkbare geneesmiddelen) of andere immunosuppressieve behandelingen hebben ontvangen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; uitzonderingen zijn onder meer lokale, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïdenbehandelingen; kortdurend gebruik van corticosteroïden voor profylactische behandeling (bijvoorbeeld om allergieën voor contrastmiddelen te voorkomen).
• Eerdere behandeling met oncolytische virussen of bacteriën.
• Vaccinatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
• Voorgeschiedenis van ernstige allergieën of allergische constitutie.
• Alle andere omstandigheden die door de onderzoeker ongeschikt worden geacht voor opname.