Sikkerheden, tolerabiliteten og effektiviteten af ​​KD01 i cervikale maligniteter

Inklusionskriterier:

• Fase Ia DEL 1 (Monoterapi dosiseskaleringsfase): Deltagere med gynækologiske maligniteter, som har mislykket systemisk behandling: histologisk eller cytologisk bekræftede gynækologiske maligniteter, der er udviklet efter alle standardbehandlinger, og som der ikke er effektive behandlingsmuligheder for, eller som der pt. ingen standardbehandling.
• Fase Ib DEL 2 (Monoterapi-dosisudvidelsesfase): Deltagere med histologisk eller cytologisk bekræftet livmoderhalspladecellekarcinom/adenokarcinom/adenopladecellekarcinom; FIGO-2018 iscenesættelse: IB1-IB2, IIA1; ingen forudgående kirurgisk, kemoterapeutisk eller samtidig kemoradioterapibehandling; skal give mindst 5 tumorvævsprøver eller gennemgå biopsi før tilmelding.
• Fase Ia DEL 3 (Dosiseskaleringsfase til kombinationsterapi): Deltagere med histologisk eller cytologisk bekræftede cervikale maligniteter af enhver patologisk type; FIGO-2018 iscenesættelse: IB3, IIA2-IVA.
• Fase Ib DEL 4 (Dosisudvidelsesfase for kombinationsterapi): Deltagere med histologisk eller cytologisk bekræftet cervikal pladecellecarcinom/adenocarcinom/adeno-pladecellecarcinom; FIGO-2018 iscenesættelse: III-IVA, behandlingsnaive patienter.
• Deltagerne skal have en injicerbar læsion, der af investigator anses for acceptabel til KD01-injektionsbehandling.
• Alder mellem 18 og 75 år (inklusive).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på 0 til 1.
• Forventet overlevelse på ≥3 måneder.
• Ingen større organdysfunktion, herunder men ikke begrænset til hæmatopoietisk, hjerte-, lunge-, lever- eller nyrefunktion.
• Hæmatologisk system (ingen blodtransfusion eller behandling med hæmatopoietisk vækstfaktor inden for 14 dage):
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L
• Blodpladeantal (PLT) ≥ 75 × 10^9/L
• Hæmoglobin (Hb) ≥ 90 g/L
• Leverfunktion:
• Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN)
• Alanin Aminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN; ≤ 5 × ULN for patienter med levermetastaser eller hepatocellulært karcinom
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN; ≤ 5 × ULN for patienter med levermetastaser eller hepatocellulært karcinom
• Nyrefunktion:
• Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN
• Kreatininclearance (Ccr) (kun hvis Cr > 1,5 × ULN) > 50 mL/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen)
• Koagulationsfunktion:
• Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN
• International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN
• For ikke-menopausale deltagere kræves en negativ blodgraviditetstest i screeningsperioden; deltagerne skal acceptere at bruge pålidelige præventionsmetoder (barrieremetoder eller afholdenhed) med deres partnere under undersøgelsen og i mindst 6 måneder efter den sidste administration af undersøgelseslægemidlet.
• Deltagerne skal give informeret samtykke til undersøgelsen og frivilligt underskrive en skriftlig informeret samtykkeformular forud for deltagelse.

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med alvorlige kardiovaskulære eller cerebrovaskulære sygdomme, herunder men ikke begrænset til: a) Alvorlige hjerterytme- eller ledningsabnormiteter, såsom klinisk signifikante ventrikulære arytmier eller anden til tredje grads atrioventrikulær blokering; b) QTcF ≥ 460 ms som bestemt ved et 12-aflednings elektrokardiogram i hvile; c) Akut koronarsyndrom, kongestiv hjerteinsufficiens, aortadissektion, slagtilfælde eller andre kardiovaskulære hændelser af grad 3 eller højere, der forekommer inden for 6 måneder før den første administration; d) New York Heart Association (NYHA) funktionel klassificering ≥ II eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, eller andre strukturelle hjertesygdomme, som undersøgeren vurderer som højrisiko; e) Klinisk ukontrolleret hypertension.
• Injektionslæsioner lokaliseret i nærheden af ​​større blodkar.
• Tilstedeværelse af klinisk signifikant serøs hulrumseffusion, der kræver klinisk intervention inden for 4 uger før informeret samtykke.
• Anamnese med autoimmune sygdomme, immunsystemdefekter eller patienter, der har gennemgået organtransplantation.
• Tilstedeværelse af aktive infektioner eller behov for systemisk anti-infektionsbehandling (profylaktisk anti-infektionsbehandling i henhold til kliniske forsøgsinstitutioners standardpraksis er undtaget), eller uforklarlig feber > 38,5°C i screeningsperioden.
• Positiv for humane immundefektvirusantistoffer (HIV-Ab), positiv for syfilisantistoffer; aktiv hepatitis B (HBsAg-positiv og HBV-DNA > 500 IE/ml eller over den kliniske forsøgsinstitutions nedre grænse [kun hvis den nedre grænse er over 500 IE/ml]); aktiv hepatitis C (patienter med positive HCV-antistoffer, men HCV-RNA under den kliniske forsøgsinstitutions nedre grænse er tilladt, forudsat at de får anden forebyggende antiviral behandling end interferoner).
• Ukontrollerede anfald, forstyrrelser i centralnervesystemet eller psykiatriske tilstande, der resulterer i kognitiv svækkelse.
• Bivirkninger fra tidligere anti-tumorbehandlinger, der ikke er kommet sig til ≤ grad 1 sværhedsgrad (i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 5.0), bortset fra toksiciteter såsom alopeci, som efterforskeren ikke anser for at udgøre nogen sikkerhedsrisiko.
• Kræver i øjeblikket antiviral behandling eller har brugt antiviral medicin inden for 2 uger før den første administration af forsøgslægemidlet.
• Modtog nitrosourea eller mitomycin C inden for 6 uger før den første administration af forsøgslægemidlet; orale fluorouracil- eller småmolekylære lægemidler inden for 2 uger før eller inden for 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst); traditionel kinesisk medicin med antitumorindikationer inden for 2 uger før; enhver anden antitumorbehandling såsom kemoterapi, stråleterapi, biologisk terapi, endokrin terapi eller immunterapi inden for 4 uger før den første administration af forsøgslægemidlet.
• Modtog systemiske kortikosteroider (prednison > 10 mg/dag eller ækvivalente doser af lignende lægemidler) eller andre immunsuppressive behandlinger inden for 14 dage før den første administration af forsøgslægemidlet; undtagelser omfatter lokale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalerede kortikosteroidbehandlinger; kortvarig brug af kortikosteroider til profylaktisk behandling (f.eks. for at forhindre kontrastmiddelallergi).
• Tidligere behandling med onkolytiske vira eller bakterier.
• Vaccination inden for 28 dage før den første administration af forsøgslægemidlet.
• Gravide eller ammende kvinder.
• Anamnese med svær allergi eller allergisk konstitution.
• Eventuelle andre forhold, som efterforskeren anser for uegnede til medtagelse.