Bezpieczeństwo, tolerancja i skuteczność KD01 w nowotworach szyjki macicy

Kryteria włączenia:

• Faza Ia CZĘŚĆ 1 (Faza zwiększania dawki monoterapii): Pacjentki z nowotworami ginekologicznymi, u których leczenie systemowe nie powiodło się: nowotwory ginekologiczne potwierdzone histologicznie lub cytologicznie, które uległy progresji po zastosowaniu wszystkich standardowych metod leczenia i dla których nie ma dostępnych skutecznych metod leczenia lub dla których obecnie nie ma brak standardowego leczenia.
• Faza Ib CZĘŚĆ 2 (Faza zwiększania dawki monoterapii): Uczestnicy z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym rakiem płaskonabłonkowym szyjki macicy/gruczolakorakiem/rakiem gruczolakopłaskonabłonkowym; Inscenizacja FIGO-2018: IB1-IB2, IIA1; brak wcześniejszego leczenia chirurgicznego, chemioterapeutycznego lub równoczesnej chemioradioterapii; musi dostarczyć co najmniej 5 próbek tkanki nowotworowej lub przejść biopsję przed włączeniem.
• Faza Ia CZĘŚĆ 3 (Faza zwiększania dawki terapii skojarzonej): Uczestnicy z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym nowotworem szyjki macicy dowolnego typu patologicznego; Inscenizacja FIGO-2018: IB3, IIA2-IVA.
• Faza Ib CZĘŚĆ 4 (Faza zwiększania dawki terapii skojarzonej): Uczestnicy z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym rakiem płaskonabłonkowym szyjki macicy/gruczolakorakiem/rakiem gruczolakopłaskonabłonkowym; Klasyfikacja FIGO-2018: III-IVA, pacjenci wcześniej nieleczeni.
• Uczestnicy muszą mieć zmianę nadającą się do wstrzyknięcia, uznaną przez badacza za dopuszczalną do leczenia zastrzykiem KD01.
• Wiek od 18 do 75 lat (włącznie).
• Wynik stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
• Oczekiwane przeżycie ≥3 miesięcy.
• Brak poważnych zaburzeń czynności narządów, w tym między innymi czynności układu krwiotwórczego, serca, płuc, wątroby lub nerek.
• Układ hematologiczny (brak transfuzji krwi i leczenia hematopoetycznym czynnikiem wzrostu w ciągu 14 dni):
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l
• Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 75 × 10^9/l
• Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/l
• Funkcja wątroby:
• Bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 × GGN; ≤ 5 × GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby lub rakiem wątrobowokomórkowym
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3 × GGN; ≤ 5 × GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby lub rakiem wątrobowokomórkowym
• Funkcja nerek:
• Kreatynina (Cr) ≤ 1,5 × GGN
• Klirens kreatyniny (Ccr) (tylko jeśli Cr > 1,5 × GGN) > 50 ml/min (obliczony przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta)
• Funkcja krzepnięcia:
• Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × GGN
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × GGN
• W przypadku uczestniczek, które nie są w okresie menopauzy, wymagany jest ujemny wynik testu ciążowego z krwi w okresie badania przesiewowego; uczestnicy muszą wyrazić zgodę na stosowanie wraz z partnerami skutecznych metod antykoncepcji (metod barierowych lub abstynencji) w trakcie badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku.
• Przed przystąpieniem do badania uczestnicy muszą wyrazić świadomą zgodę na badanie i dobrowolnie podpisać pisemny formularz świadomej zgody.

Kryteria wykluczenia:

• Ciężkie choroby układu krążenia lub naczyń mózgowych w wywiadzie, w tym między innymi: a) Ciężkie zaburzenia rytmu lub przewodzenia serca, takie jak klinicznie istotne komorowe zaburzenia rytmu lub blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia; b) QTcF ≥ 460 ms, jak określono na podstawie 12-odprowadzeniowego elektrokardiogramu w spoczynku; c) Ostry zespół wieńcowy, zastoinowa niewydolność serca, rozwarstwienie aorty, udar lub inne zdarzenia sercowo-naczyniowe stopnia 3. lub wyższego występujące w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem; d) klasyfikacja funkcjonalna New York Heart Association (NYHA) ≥ II lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% lub inne strukturalne choroby serca uznane przez badacza za wysokiego ryzyka; e) Klinicznie niekontrolowane nadciśnienie.
• Zmiany po iniekcjach zlokalizowane w pobliżu głównych naczyń krwionośnych.
• Obecność klinicznie istotnego wysięku surowiczego wymagającego interwencji klinicznej w ciągu 4 tygodni przed wyrażeniem świadomej zgody.
• Historia chorób autoimmunologicznych, niedoborów układu odpornościowego lub pacjentów, którzy przeszli przeszczep narządu.
• Obecność aktywnych infekcji lub konieczność ogólnoustrojowego leczenia przeciwinfekcyjnego (profilaktyczne leczenie przeciwinfekcyjne zgodnie ze standardową praktyką instytucji prowadzącej badania kliniczne jest wyłączone) lub niewyjaśniona gorączka > 38,5°C w okresie przesiewowym.
• Dodatni wynik na obecność przeciwciał ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV-Ab), pozytywny na obecność przeciwciał kiły; aktywne zapalenie wątroby typu B (HBsAg dodatni i HBV-DNA > 500 IU/ml lub powyżej dolnego limitu instytucji prowadzącej badanie kliniczne [tylko jeśli dolny limit przekracza 500 IU/ml]); aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C (dopuszczalni są pacjenci z dodatnimi przeciwciałami HCV, ale HCV-RNA poniżej dolnego limitu instytucji prowadzącej badanie kliniczne, pod warunkiem, że otrzymują profilaktyczne leczenie przeciwwirusowe inne niż interferony).
• Niekontrolowane drgawki, zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego lub stany psychiczne powodujące upośledzenie funkcji poznawczych.
• Działania niepożądane wynikające z poprzedniego leczenia przeciwnowotworowego, które nie ustąpiły do ​​stopnia ≤ 1. (zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] wersja 5.0), z wyjątkiem toksyczności, takiej jak łysienie, które badacz uzna za nie stanowiące zagrożenia dla bezpieczeństwa.
• Obecnie wymagający leczenia przeciwwirusowego lub stosujący leki przeciwwirusowe w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku.
• Otrzymał nitrozomocznik lub mitomycynę C w ciągu 6 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku; doustny fluorouracyl lub leki drobnocząsteczkowe w ciągu 2 tygodni przed lub w ciągu 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy); tradycyjna medycyna chińska ze wskazaniami przeciwnowotworowymi w ciągu 2 tygodni wcześniej; wszelkie inne metody leczenia przeciwnowotworowego, takie jak chemioterapia, radioterapia, terapia biologiczna, terapia hormonalna lub immunoterapia w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku.
• Przyjmowanie kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym (prednizon > 10 mg/dobę lub równoważne dawki podobnych leków) lub inne leczenie immunosupresyjne w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem badanego leku; wyjątki obejmują leczenie kortykosteroidami miejscowymi, do oczu, dostawowymi, donosowymi i wziewnymi; krótkotrwałe stosowanie kortykosteroidów w celach profilaktycznych (np. w celu zapobiegania alergii na środek kontrastowy).
• Wcześniejsze leczenie wirusami lub bakteriami onkolitycznymi.
• Szczepienie w ciągu 28 dni przed pierwszym podaniem badanego leku.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Historia ciężkich alergii lub konstytucja alergiczna.
• Wszelkie inne warunki uznane za nieodpowiednie do uwzględnienia przez badacza.