A segurança, tolerabilidade e eficácia do KD01 em doenças malignas cervicais

Critérios de inclusão:

• Fase Ia PARTE 1 (Fase de escalonamento da dose de monoterapia): Participantes com doenças malignas ginecológicas que falharam no tratamento sistêmico: doenças malignas ginecológicas confirmadas histológica ou citologicamente que progrediram após todos os tratamentos padrão e para as quais não há opções de tratamento eficazes disponíveis, ou para as quais não há atualmente nenhum tratamento padrão.
• Fase Ib PARTE 2 (Fase de Expansão da Dose de Monoterapia): Participantes com carcinoma espinocelular cervical/adenocarcinoma/carcinoma adenoescamoso confirmado histologicamente ou citologicamente; Estadiamento FIGO-2018: IB1-IB2, IIA1; nenhum tratamento cirúrgico, quimioterápico ou quimiorradioterapia concomitante; deve fornecer pelo menos 5 amostras de tecido tumoral ou passar por biópsia antes da inscrição.
• Fase Ia PARTE 3 (Fase de escalonamento de dose de terapia combinada): Participantes com malignidades cervicais confirmadas histologicamente ou citologicamente de qualquer tipo patológico; Estadiamento FIGO-2018: IB3, IIA2-IVA.
• Fase Ib PARTE 4 (Fase de expansão da dose de terapia combinada): Participantes com carcinoma espinocelular cervical/adenocarcinoma/carcinoma adenoescamoso confirmado histologicamente ou citologicamente; Estadiamento FIGO-2018: III-IVA, pacientes virgens de tratamento.
• Os participantes devem ter uma lesão injetável considerada aceitável para tratamento com injeção KD01 pelo investigador.
• Idade entre 18 e 75 anos (inclusive).
• Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
• Sobrevida esperada de ≥3 meses.
• Nenhuma disfunção orgânica importante, incluindo, mas não se limitando a, função hematopoiética, cardíaca, pulmonar, hepática ou renal.
• Sistema hematológico (sem transfusão de sangue ou tratamento com fator de crescimento hematopoiético em 14 dias):
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L
• Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 75 × 10^9/L
• Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L
• Função hepática:
• Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN)
• Alanina Aminotransferase (ALT) ≤ 3 × LSN; ≤ 5 × LSN para pacientes com metástase hepática ou carcinoma hepatocelular
• Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 × LSN; ≤ 5 × LSN para pacientes com metástase hepática ou carcinoma hepatocelular
• Função renal:
• Creatinina (Cr) ≤ 1,5 × LSN
• Clearance de creatinina (Ccr) (somente se Cr > 1,5 × LSN) > 50 mL/min (calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault)
• Função de coagulação:
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN
• Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN
• Para participantes que não estejam na menopausa, é necessário um teste sanguíneo de gravidez negativo durante o período de triagem; os participantes devem concordar em usar métodos contraceptivos confiáveis ​​(métodos de barreira ou abstinência) com seus parceiros durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última administração do medicamento do estudo.
• Os participantes devem fornecer consentimento informado para o estudo e assinar voluntariamente um formulário de consentimento informado por escrito antes da participação.

Critérios de exclusão:

• História de doenças cardiovasculares ou cerebrovasculares graves, incluindo, mas não se limitando a: a) Ritmo cardíaco grave ou anormalidades de condução, como arritmias ventriculares clinicamente significativas ou bloqueio atrioventricular de segundo a terceiro grau; b) QTcF ≥ 460 ms determinado por eletrocardiograma de 12 derivações em repouso; c) Síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva, dissecção aórtica, acidente vascular cerebral ou outros eventos cardiovasculares de grau 3 ou superior ocorridos nos 6 meses anteriores à primeira administração; d) classificação funcional da New York Heart Association (NYHA) ≥ II ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%, ou outras cardiopatias estruturais consideradas de alto risco pelo investigador; e) Hipertensão clinicamente não controlada.
• Lesões de injeção localizadas perto dos principais vasos sanguíneos.
• Presença de derrame de cavidade serosa clinicamente significativo que requer intervenção clínica nas 4 semanas anteriores ao consentimento informado.
• História de doenças autoimunes, deficiências do sistema imunológico ou pacientes submetidos a transplante de órgãos.
• Presença de infecções ativas ou necessidade de tratamento anti-infeccioso sistêmico (o tratamento anti-infeccioso profilático de acordo com a prática padrão da instituição de ensaio clínico está isento) ou febre inexplicável > 38,5°C durante o período de triagem.
• Positivo para anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (HIV-Ab), positivo para anticorpos da sífilis; hepatite B ativa (HBsAg positivo e HBV-DNA > 500 UI/ml ou acima do limite inferior da instituição do ensaio clínico [somente se o limite inferior estiver acima de 500 UI/ml]); hepatite C ativa (são permitidos pacientes com anticorpos anti-HCV positivos, mas RNA-HCV abaixo do limite inferior da instituição do ensaio clínico, desde que estejam recebendo tratamento antiviral preventivo diferente de interferons).
• Convulsões não controladas, distúrbios do sistema nervoso central ou condições psiquiátricas que resultam em comprometimento cognitivo.
• Reações adversas de tratamentos antitumorais anteriores que não se recuperaram para gravidade ≤ grau 1 (de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE] versão 5.0), exceto para toxicidades como alopecia que o investigador considera não representar risco de segurança.
• Atualmente necessitando de tratamento antiviral ou tendo usado medicamentos antivirais nas 2 semanas anteriores à primeira administração do medicamento experimental.
• Recebeu nitrosoureia ou mitomicina C nas 6 semanas anteriores à primeira administração do medicamento experimental; fluorouracil oral ou medicamentos direcionados a moléculas pequenas nas 2 semanas anteriores ou nas 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo); medicina tradicional chinesa com indicações antitumorais nas 2 semanas anteriores; quaisquer outros tratamentos antitumorais, como quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, terapia endócrina ou imunoterapia nas 4 semanas anteriores à primeira administração do medicamento experimental.
• Recebeu corticosteroides sistêmicos (prednisona > 10 mg/dia ou doses equivalentes de medicamentos similares) ou outros tratamentos imunossupressores nos 14 dias anteriores à primeira administração do medicamento experimental; as exceções incluem tratamentos locais, oculares, intra-articulares, intranasais e com corticosteroides inalados; uso a curto prazo de corticosteróides para tratamento profilático (por exemplo, para prevenir alergias a agentes de contraste).
• Tratamento prévio com vírus ou bactérias oncolíticas.
• Vacinação nos 28 dias anteriores à primeira administração do medicamento experimental.
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• História de alergias graves ou constituição alérgica.
• Quaisquer outras condições consideradas inadequadas para inclusão pelo investigador.