La seguridad, tolerabilidad y eficacia de KD01 en neoplasias malignas cervicales

Criterios de inclusión:

• Fase Ia PARTE 1 (Fase de aumento de dosis de monoterapia): Participantes con neoplasias malignas ginecológicas que no han respondido al tratamiento sistémico: neoplasias malignas ginecológicas confirmadas histológicamente o citológicamente que han progresado después de todos los tratamientos estándar y para las cuales no hay opciones de tratamiento efectivas disponibles, o para las cuales actualmente ningún tratamiento estándar.
• Fase Ib PARTE 2 (Fase de expansión de dosis de monoterapia): Participantes con carcinoma de células escamosas de cuello uterino / adenocarcinoma / carcinoma adenoescamoso confirmado histológicamente o citológicamente; Estadificación FIGO-2018: IB1-IB2, IIA1; ningún tratamiento previo quirúrgico, quimioterapéutico o de quimiorradioterapia concurrente; debe proporcionar al menos 5 muestras de tejido tumoral o someterse a una biopsia antes de la inscripción.
• Fase Ia PARTE 3 (Fase de aumento de dosis de terapia combinada): Participantes con neoplasias malignas de cuello uterino confirmadas histológicamente o citológicamente de cualquier tipo patológico; Estadificación FIGO-2018: IB3, IIA2-IVA.
• Fase Ib PARTE 4 (Fase de expansión de dosis de terapia combinada): Participantes con carcinoma de células escamosas/adenocarcinoma/carcinoma adenoescamoso de cuello uterino confirmado histológicamente o citológicamente; Estadificación FIGO-2018: III-IVA, pacientes sin tratamiento previo.
• Los participantes deben tener una lesión inyectable que el investigador considere aceptable para el tratamiento con inyección de KD01.
• Edad entre 18 y 75 años (inclusive).
• Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
• Supervivencia esperada de ≥3 meses.
• Sin disfunción orgánica importante, incluidas, entre otras, la función hematopoyética, cardíaca, pulmonar, hepática o renal.
• Sistema hematológico (sin transfusión de sangre ni tratamiento con factor de crecimiento hematopoyético dentro de los 14 días):
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10^9/L
• Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 75 × 10^9/L
• Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L
• Función hepática:
• Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN)
• Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × LSN; ≤ 5 × LSN para pacientes con metástasis hepática o carcinoma hepatocelular
• Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × LSN; ≤ 5 × LSN para pacientes con metástasis hepática o carcinoma hepatocelular
• Función renal:
• Creatinina (Cr) ≤ 1,5 × LSN
• Aclaramiento de creatinina (Ccr) (solo si Cr > 1,5 × LSN) > 50 ml/min (calculado utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault)
• Función de coagulación:
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN
• Relación normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN
• Para las participantes no menopáusicas, se requiere una prueba de embarazo en sangre negativa durante el período de detección; Los participantes deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos confiables (métodos de barrera o abstinencia) con sus parejas durante el estudio y durante al menos 6 meses después de la última administración del fármaco del estudio.
• Los participantes deben dar su consentimiento informado para el estudio y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado por escrito antes de participar.

Criterios de exclusión:

• Antecedentes de enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares graves, que incluyen, entre otras: a) anomalías graves del ritmo cardíaco o de la conducción, como arritmias ventriculares clínicamente significativas o bloqueo auriculoventricular de segundo a tercer grado; b) QTcF ≥ 460 ms determinado por un electrocardiograma de 12 derivaciones en reposo; c) Síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, disección aórtica, accidente cerebrovascular u otros eventos cardiovasculares de grado 3 o superior que ocurran dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración; d) clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA) ≥ II o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%, u otras enfermedades cardíacas estructurales consideradas de alto riesgo por el investigador; e) Hipertensión clínicamente no controlada.
• Lesiones por inyección ubicadas cerca de los vasos sanguíneos principales.
• Presencia de derrame de cavidad serosa clínicamente significativo que requiera intervención clínica dentro de las 4 semanas previas al consentimiento informado.
• Antecedentes de enfermedades autoinmunes, deficiencias del sistema inmunológico o pacientes que se hayan sometido a un trasplante de órganos.
• Presencia de infecciones activas o que requieran tratamiento antiinfeccioso sistémico (el tratamiento antiinfeccioso profiláctico según la práctica estándar de la institución de ensayos clínicos está exento), o fiebre inexplicable> 38,5 ° C durante el período de selección.
• Positivo para anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-Ab), positivo para anticuerpos contra la sífilis; hepatitis B activa (HBsAg positivo y ADN-VHB > 500 UI/ml o superior al límite inferior de la institución del ensayo clínico [solo si el límite inferior es superior a 500 UI/ml]); hepatitis C activa (se permiten pacientes con anticuerpos contra el VHC positivos pero ARN-VHC por debajo del límite inferior de la institución del ensayo clínico, siempre que estén recibiendo un tratamiento antiviral preventivo distinto de los interferones).
• Convulsiones incontroladas, trastornos del sistema nervioso central o afecciones psiquiátricas que provoquen deterioro cognitivo.
• Reacciones adversas de tratamientos antitumorales anteriores que no se han recuperado a una gravedad ≤ grado 1 (según los Criterios terminológicos comunes para eventos adversos [CTCAE] versión 5.0), excepto toxicidades como la alopecia que el investigador considera que no representan ningún riesgo para la seguridad.
• Actualmente requiere tratamiento antiviral o ha usado medicamentos antivirales dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco en investigación.
• Recibió nitrosourea o mitomicina C dentro de las 6 semanas anteriores a la primera administración del fármaco en investigación; fluorouracilo oral o medicamentos dirigidos a moléculas pequeñas dentro de las 2 semanas anteriores o dentro de las 5 vidas medias del medicamento (lo que sea más largo); medicina tradicional china con indicaciones antitumorales dentro de las 2 semanas previas; cualquier otro tratamiento antitumoral como quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, terapia endocrina o inmunoterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco en investigación.
• Recibió corticosteroides sistémicos (prednisona > 10 mg/día o dosis equivalentes de fármacos similares) u otros tratamientos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera administración del fármaco en investigación; las excepciones incluyen tratamientos con corticosteroides locales, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalados; uso a corto plazo de corticosteroides para tratamiento profiláctico (p. ej., para prevenir alergias a agentes de contraste).
• Tratamiento previo con virus o bacterias oncolíticas.
• Vacunación dentro de los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco en investigación.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Historia de alergias severas o constitución alérgica.
• Cualquier otra condición que el investigador considere inadecuada para su inclusión.