Die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von KD01 bei bösartigen Erkrankungen des Gebärmutterhalses

Einschlusskriterien:

• Phase Ia TEIL 1 (Monotherapie-Dosiseskalationsphase): Teilnehmer mit gynäkologischen Malignomen, bei denen die systemische Behandlung versagt hat: histologisch oder zytologisch bestätigte gynäkologische Malignomen, die nach allen Standardbehandlungen fortgeschritten sind und für die keine wirksamen Behandlungsmöglichkeiten verfügbar sind oder derzeit verfügbar sind keine Standardbehandlung.
• Phase Ib TEIL 2 (Monotherapie-Dosiserweiterungsphase): Teilnehmer mit histologisch oder zytologisch bestätigtem Plattenepithelkarzinom/Adenokarzinom/Adeno-Plattenepithelkarzinom des Gebärmutterhalses; FIGO-2018-Staging: IB1-IB2, IIA1; keine vorherige chirurgische, chemotherapeutische oder gleichzeitige Chemoradiotherapie-Behandlung; müssen vor der Einschreibung mindestens 5 Tumorgewebeproben bereitstellen oder sich einer Biopsie unterziehen.
• Phase Ia TEIL 3 (Kombinationstherapie-Dosiseskalationsphase): Teilnehmer mit histologisch oder zytologisch bestätigten bösartigen Erkrankungen des Gebärmutterhalses jeglicher pathologischer Art; FIGO-2018-Staging: IB3, IIA2-IVA.
• Phase Ib TEIL 4 (Phase der Kombinationstherapie-Dosiserweiterung): Teilnehmer mit histologisch oder zytologisch bestätigtem Plattenepithelkarzinom/Adenokarzinom/Adeno-Plattenepithelkarzinom des Gebärmutterhalses; FIGO-2018-Stadieneinstufung: III-IVA, therapienaive Patienten.
• Die Teilnehmer müssen eine injizierbare Läsion haben, die vom Prüfer für eine KD01-Injektionsbehandlung als akzeptabel erachtet wird.
• Alter zwischen 18 und 75 Jahren (einschließlich).
• Leistungsstatusbewertung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.
• Erwartetes Überleben von ≥3 Monaten.
• Keine schwerwiegende Organfunktionsstörung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf hämatopoetische, Herz-, Lungen-, Leber- oder Nierenfunktion.
• Hämatologisches System (keine Bluttransfusion oder Behandlung mit hämatopoetischem Wachstumsfaktor innerhalb von 14 Tagen):
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L
• Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 75 × 10^9/L
• Hämoglobin (Hb) ≥ 90 g/L
• Leberfunktion:
• Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN; ≤ 5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen oder hepatozellulärem Karzinom
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN; ≤ 5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen oder hepatozellulärem Karzinom
• Nierenfunktion:
• Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN
• Kreatinin-Clearance (Ccr) (nur wenn Cr > 1,5 × ULN) > 50 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel)
• Koagulationsfunktion:
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN
• International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN
• Für Teilnehmer außerhalb der Wechseljahre ist ein negativer Blutschwangerschaftstest während des Screening-Zeitraums erforderlich. Die Teilnehmer müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments mit ihren Partnern zuverlässige Verhütungsmethoden (Barrieremethoden oder Abstinenz) anzuwenden.
• Die Teilnehmer müssen vor der Teilnahme eine Einverständniserklärung für die Studie abgeben und freiwillig eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte schwerer kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: a) schwere Herzrhythmus- oder Erregungsleitungsstörungen, wie klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmien oder atrioventrikuläre Blockaden zweiten bis dritten Grades; b) QTcF ≥ 460 ms, bestimmt durch ein 12-Kanal-Elektrokardiogramm in Ruhe; c) Akutes Koronarsyndrom, Herzinsuffizienz, Aortendissektion, Schlaganfall oder andere kardiovaskuläre Ereignisse 3. Grades oder höher, die innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung auftreten; d) Funktionsklassifizierung der New York Heart Association (NYHA) ≥ II oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % oder andere strukturelle Herzerkrankungen, die vom Prüfer als risikoreich eingestuft werden; e) Klinisch unkontrollierter Bluthochdruck.
• Injektionsläsionen in der Nähe großer Blutgefäße.
• Vorliegen eines klinisch signifikanten serösen Hohlraumergusses, der innerhalb von 4 Wochen vor der Einwilligung nach Aufklärung einen klinischen Eingriff erfordert.
• Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, Defiziten des Immunsystems oder Patienten, die sich einer Organtransplantation unterzogen haben.
• Vorliegen aktiver Infektionen oder die Notwendigkeit einer systemischen antiinfektiösen Behandlung (eine prophylaktische antiinfektiöse Behandlung gemäß der Standardpraxis der Einrichtung für klinische Studien ist ausgenommen) oder unerklärliches Fieber > 38,5 °C während des Screening-Zeitraums.
• Positiv für Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV-Ab), positiv für Syphilis-Antikörper; aktive Hepatitis B (HBsAg-positiv und HBV-DNA > 500 IU/ml oder über dem unteren Grenzwert der Einrichtung für klinische Studien [nur wenn der untere Grenzwert über 500 IU/ml liegt]); aktive Hepatitis C (Patienten mit positiven HCV-Antikörpern, aber HCV-RNA unterhalb des unteren Grenzwerts der Einrichtung für klinische Studien sind zugelassen, sofern sie eine andere vorbeugende antivirale Behandlung als Interferone erhalten).
• Unkontrollierte Anfälle, Störungen des Zentralnervensystems oder psychiatrische Erkrankungen, die zu kognitiven Beeinträchtigungen führen.
• Nebenwirkungen früherer Antitumorbehandlungen, die sich nicht auf einen Schweregrad ≤ Grad 1 erholt haben (gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version 5.0), mit Ausnahme von Toxizitäten wie Alopezie, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen.
• Sie benötigen derzeit eine antivirale Behandlung oder haben innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats antivirale Medikamente eingenommen.
• innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C erhalten haben; orale Fluorouracil- oder niedermolekulare zielgerichtete Arzneimittel innerhalb von 2 Wochen vor oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist); traditionelle chinesische Medizin mit Antitumor-Indikationen innerhalb von 2 Wochen vorher; alle anderen Antitumorbehandlungen wie Chemotherapie, Strahlentherapie, biologische Therapie, endokrine Therapie oder Immuntherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats.
• Sie haben innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats systemische Kortikosteroide (Prednison > 10 mg/Tag oder äquivalente Dosen ähnlicher Arzneimittel) oder andere immunsuppressive Behandlungen erhalten; Ausnahmen umfassen lokale, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroidbehandlungen; kurzfristiger Einsatz von Kortikosteroiden zur prophylaktischen Behandlung (z. B. zur Vorbeugung von Kontrastmittelallergien).
• Vorherige Behandlung mit onkolytischen Viren oder Bakterien.
• Impfung innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Schwere Allergien oder allergische Konstitution in der Vorgeschichte.
• Alle anderen Bedingungen, die der Prüfer für die Aufnahme als ungeeignet erachtet.